CARD9 基因缺陷患者的臨床和組織學特徵
CARD9基因突變對CARD9基因的表達和功能的影響
研究要點：
- 深度皮膚真菌感染與常染色體隱性遺傳的CARD9基因缺陷相關，其可能是CARD9基因缺陷的一個重要臨床表現。
- CARD9基因發生兩個新的突變，一個是R101C的錯義突變，另一個為Q289X的無義突變。
- 巨噬細胞，樹突狀細胞，角質形成細胞的缺陷可能是引起皮膚真菌侵襲CARD9缺陷患者真皮的原因，因為Q289X的突變導致了表達缺失，R101C的突變引起患者單核細胞衍生的樹突狀細胞較低的表達水平。
深度皮膚真菌感染是一種嚴重的，有時可由皮膚癬菌引起的致命性的真菌感染。據報導， 深度皮膚真菌感染患者具有無已知的免疫缺陷。其與常見的淺表皮膚真菌感染有何不同，來自法國巴黎笛卡爾大學Necker 醫學院的Anne Puel博士等人對此展開研究。研究結果認為：深度皮膚真菌感染與常染色體隱性遺傳的CARD9基因缺陷相關。該研究結果發表在2013年10月16日的《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journal of Medicine）上。
研究人員主要研究了來自於突尼西亞，阿爾及利亞，摩洛哥等8個不同家系的17例無已知免疫缺陷的深度皮膚真菌感染患者的臨床特點。據報導，伊朗一家系因CARD9（caspase募集結構域蛋白9）缺乏而造成侵襲性真菌感染，因此研究人員也對該17例患者的CARD9進行了基因測序。
研究結果顯示，4名臨床活動性深度皮膚真菌感染患者分別在28歲，29歲，37歲，和39歲時死亡。存活患者的年齡從37歲到75歲不等，未見真菌或其它病原微生物嚴重的感染。來自於阿爾及利亞和突尼西亞7個不同家系的15名患者，由於奠基者效應而具有等位基因Q289X CARD9的純合子。2名摩洛哥患者為R101C CARD9等位基因的純合子。兩個等位基因都是罕見的有害變異。這些等位基因的家系分離與常染色體隱性遺傳和完整的臨床表型相一致。
研究結果表明，所有深度皮膚真菌感染患者具有常染色體隱性遺傳CARD9基因缺陷。深度皮膚真菌感染可能是CARD9缺陷的一個重要臨床表現。
研究背景：
深度皮膚真菌感染是一種罕見的、侵襲性皮膚癬菌所致的真菌感染，甚至有時可危及生命。一般情況下，真菌常引起角化組織良性感染，如灰指甲，體癬，股癬，足癬，頭癬等。而深度皮膚真菌感染時，皮膚癬菌侵入真皮和皮下組織，播散到皮膚，頭髮，指甲，淋巴結，和腦。其曾在HIV患者和正接受免疫抑制治療的患者中有過報導。1959年，在原本看起來健康的人中其最早被描述診斷為「皮膚真菌病」，迄今已報導了該病例患者45例。
近幾年健康人群真菌疾病的遺傳易感性引起研究人員的興趣，特別是基於慢性黏膜皮膚念珠菌病的各種白介素-17免疫的先天性錯誤。兩個感染念珠菌性腦膜炎，慢性皮膚黏膜念珠菌和皮膚真菌的不同家系與常染色體隱性遺傳CARD9基因缺陷相關已見報導。但未見深度皮膚真菌感染的相關的報導。為此，本研究採用了候選基因法，包括CARD9測序，研究了8個不同家系的無已知的免疫缺陷的17例深度皮膚真菌感染患者。確定了常染色體隱性遺傳CARD9基因缺陷為深度皮膚真菌感染的潛在遺傳原因，擴大了與CARD9缺陷相關的嚴重真菌感染譜。
研究發現了CARD9兩個新的突變，一個是R101C錯義突變，另一個為Q289X無義突變。這些有害等位基因的純合子患者在四個國家（伊朗，摩洛哥，突尼西亞和阿爾及利亞）被發現，具有血緣關係親本的患病率相當高。雜合子患者沒有任何臨床症狀，而所有的突變等位基因的純合子患者具有臨床症狀，此發現與常染色體隱性遺傳模式和完整的臨床表型相一致。
目前已報導常染色體隱性遺傳CARD9缺陷有4種不同的臨床表型患者，分別為深度皮膚真菌感染，中樞神經系統的念珠菌感染，慢性皮膚黏膜念珠菌病和淺表皮膚真菌感染等。皮膚癬菌病通常感染角化組織，形成不同類型的皮膚癬菌相關的侵襲性感染。根據2008年歐洲癌症研究和治療-真菌病研究組共識，特發性深度皮膚真菌感染在臨床，病理以及真菌範圍被確診。
深度皮膚真菌感染患者的臨床症狀從童年開始，具有復發和嚴重的體癬和灰指甲，在青春期期間惡化導致侵襲性疾病。但沒有其他嚴重感染報導。本研究結果還表明，Q289X突變導致了表達缺失，R101C突變導致患者單核細胞衍生的樹突狀細胞較低的表達水平，因此巨噬細胞，樹突狀細胞，角質細胞的缺陷可能是引起皮膚癬菌入侵CARD9缺陷患者真皮的原因。
真菌疾病易感性的細胞和分子基礎仍不清楚，尤其是深度皮膚真菌感染。從皮膚真菌感染到念珠菌性腦膜炎，CARD9缺陷的不同臨床表現表明CARD9控制多種細胞類型的多個分子信號通路。因此，還需要更多的研究來確定CARD9依賴的人類骨髓細胞和淋巴樣細胞兩個途徑的特徵，以及其它負責控制宿主防禦念珠菌和皮膚癬菌的基因。目前為止，所有檢測的家系中，深度皮膚真菌病感染被證明與稀有，有害的雙等位基因CARD9突變相關聯，其提供了又一個致命感染性疾病與免疫單基因先天性錯誤相關的案例。