組蛋白前體mRNA加工失調導致cGAS誘導產生I型幹擾素

2020-12-05 科學網

組蛋白前體mRNA加工失調導致cGAS誘導產生I型幹擾素

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/25 16:29:48

英國愛丁堡大學Yanick J. Crow研究小組發現，組蛋白前體mRNA先天加工失調導致cGAS誘導產生I型幹擾素。相關論文發表在2020年11月23日出版的《自然-遺傳學》雜誌上。

在遺傳特徵未知的I型幹擾素病Aicardi–Goutières綜合症患者中，研究人員鑑定到LSM11和RNU7-1中存在雙等位基因突變，它們編碼複製依賴性組蛋白前體mRNA加工複合體的組分。突變與典型組蛋白轉錄本的加工不當和接頭組蛋白化學計量幹擾有關。

此外，研究人員還觀察到患者來源的成纖維細胞中環鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的分布發生了變化，並且cGAS-幹擾素基因（STING）途徑中幹擾素信號的增強。最後，研究人員確定了不含接頭組蛋白的染色質在體外可更有效地刺激環鳥苷單磷酸-腺苷單磷酸（cGAMP）的產生。最後，研究人員總結核組蛋白作為染色質的關鍵成分，對於抑制自身DNA的免疫原性至關重要。

據介紹，不適刺激或I型幹擾素反應負調控紊亂可能導致自體炎症。

附：英文原文

Title: cGAS-mediated induction of type I interferon due to inborn errors of histone pre-mRNA processing

Author: Carolina Uggenti, Alice Lepelley, Marine Depp, Andrew P. Badrock, Mathieu P. Rodero, Marie-Thrse El-Daher, Gillian I. Rice, Somdutta Dhir, Ann P. Wheeler, Ashish Dhir, Waad Albawardi, Marie-Louise Frmond, Luis Seabra, Jennifer Doig, Natalie Blair, Maria Jos Martin-Niclos, Erika Della Mina, Alejandro Rubio-Roldn, Jose L. Garca-Prez, Duncan Sproul, Jan Rehwinkel, Jonny Hertzog, Anne Boland-Auge, Robert Olaso, Jean-Franois Deleuze, Julien Baruteau, Karine Brochard, Jonathan Buckley, Vanessa Cavallera, Cristina Cereda, Liesbeth M. H. De Waele, Angus Dobbie, Diane Doummar, Frances Elmslie, Margarete Koch-Hogrebe, Ram Kumar, Kate Lamb, John H. Livingston, Anirban Majumdar, Charles Marques Loreno, Simona Orcesi, Sylviane Peudenier, Kevin Rostasy, Caroline A. Salmon, Christiaan Scott, Davide Tonduti, Guy Touati, Marialuisa Valente, Hlio van der Linden, Hilde Van Esch, Marie Vermelle, Kate Webb, Andrew P. Jackson, Martin A. M. Reijns, Nick Gilbert, Yanick J. Crow

Issue&Volume: 2020-11-23

Abstract: Inappropriate stimulation or defective negative regulation of the type I interferon response can lead to autoinflammation. In genetically uncharacterized cases of the type I interferonopathy Aicardi–Goutières syndrome, we identified biallelic mutations in LSM11 and RNU7-1, which encode components of the replication-dependent histone pre-mRNA–processing complex. Mutations were associated with the misprocessing of canonical histone transcripts and a disturbance of linker histone stoichiometry. Additionally, we observed an altered distribution of nuclear cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate synthase (cGAS) and enhanced interferon signaling mediated by the cGAS–stimulator of interferon genes (STING) pathway in patient-derived fibroblasts. Finally, we established that chromatin without linker histone stimulates cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate (cGAMP) production in vitro more efficiently. We conclude that nuclear histones, as key constituents of chromatin, are essential in suppressing the immunogenicity of self-DNA.

DOI: 10.1038/s41588-020-00737-3

Source: https://www.nature.com/articles/s41588-020-00737-3

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