諾獎得主團隊通過「相分離」理論解析基因轉錄調控「暗物質」

對於蛋白質互作，傳統上生物學家一直更多地關注描述蛋白質緻密結構的「鎖鑰學說」，用來解釋大多數細胞過程。然而，近期的一些研究證據表明，結構鬆散的蛋白區域之間所產生的弱相互作用也在細胞活動中起重要作用，引起了不少關注。

8月8日，來自麻省理工學院 （MIT）和 Whitehead Institute for Biomedical Research研究所的科學家們，其中包括1993年因發現內含子而獲得諾貝爾生理醫學獎的Phillip A Sharp教授在內，在《Molecular Cell》上發表了一項最新研究結果，發現疏鬆結構蛋白的弱互作模式能夠誘導「相分離」從而調控基因轉錄。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.009

「相分離」是什麼？

近年來，「相分離」悄然興起，成為生物學領域中一個熱門的研究方向。那麼， 什麼是生物中的「相分離」呢？簡單打個比喻來說，水和油是不同的「相」，水油相混，會產生「相」分離，這也就是為什麼常常見到油漂浮在水面上。而相同的「相」在一定條件下會融合，比如兩個水滴離得很近時就會形成一個更大的水滴，這就是「相分離」最基本的性質之一。細胞裡的不同成分，如蛋白質或RNA，也會因「相」的不同，有時互相融合變大，形成液滴；有時又相互分離開來變小，呈現出動態過程。

自2009年「相分離」現象由當時在德國馬克斯·普朗克分子細胞生物學和遺傳學研究所（MPI-CBG）工作的Tony A Hyman教授和Cliff Brangwynne博士等人在線蟲中首次觀察到並提出之後，科學家們不斷發現「相分離」在細胞生物學過程中無處不在， 細菌、真菌、植物、動物體內都有這些液滴的存在。許多團隊因此開展了深入細緻的研究工作，對「相分離」在複雜的生物學過程中所起到的重要作用進行探索。

一個「活」的生化工廠

事實上，此次新研究進一步支持了同一科學家團隊早在2017年就提出的一個基於計算機模型的假說（Cell, 2017）。在該假說中，他們認為 1）細胞中由「相分離」產生的一些特殊凝聚物「液滴」可以控制關鍵基因的轉錄，他們把這些液滴稱為「condensates」。又或者說，轉錄過程中可能有相分離現象的發生；2）這些液滴僅存在於基因組的某些位點——基因組的超級增強子周圍，從而幫助確定需要在不同類型的細胞中表達的基因子集。

當然，他們提出這樣的假說並不是沒有依據的。對於假說第一項 1），先前的一些研究顯示，雖然生物體中的每個細胞都具有相同的基因組，但是分化後的細胞，如神經元細胞或心臟細胞，往往只表達基因組的不同子集來執行它們的特定功能。進一步的研究發現這些基因有很多位於基因調控元件——超級增強子周圍。超級增強子是DNA上的一段區域，本身不編碼蛋白質，但是能與稱為「轉錄因子」的蛋白質結合來加強其附近基因的DNA到RNA轉錄。另一方面，對於假說第二項 2），從經典的生物學的「Crick中心法則」角度來說，遺傳信息在聚合酶的作用下通過轉錄從DNA傳遞給RNA，再進一步翻譯成蛋白質來執行相應的生物學功能。在轉錄過程中涉及大量的轉錄聚合酶、轉錄因子、剪接複合物等分子，這些蛋白內部往往含有一段內源性無序區，構成了其發生「相分離」的基礎條件。

圖片來源：MIT 官網

隨著研究的推進，該團隊進一步證實動態condensates液滴確實形成於超級增強子區域。這些液滴由轉錄因子和其他分子簇組成，能夠吸附像RNA聚合酶一樣的生物酶，從而促使基因組特定區域的基因保持活躍轉錄 （Science, 2018）。正如領導該研究的科學家之一，MIT化工學教授ArupK. Chakraborty 所形容的那樣：「這是一個按需供應的生化工廠，細胞可以在需要時融合或分離這些液滴。一旦在基因相關位點產生的需求『信號』，細胞就會濃縮所有轉錄因子，形成凝聚物液滴；轉錄發生直到細胞任務完成後，細胞就會『清除』這些液滴。」

基因調控「暗物質」新視角

對此研究結果，其作者之一Krishna Shrinivas說：「我們已經證明在基因組的某些調控區域，轉錄過程中會形成凝聚物『液滴'，然而我們並沒有完全理解這些生物分子是如何或為何僅在我們基因組的特定點周圍濃縮形成液滴的？」

受到近期蛋白質之間弱互作證據的啟發，研究人員進行了計算實驗和建模，得出的結果表明蛋白質之間弱相互作用的累積以及轉錄因子-DNA的互作， 共同決定了「轉錄因子+分子簇」構成的凝聚物「液滴」是否會在基因組的特定位點形成。當眾多轉錄因子匯聚在相同的增強子周圍時，蛋白質之間的弱相互作用更易發生。當這種弱相互作用達到臨界濃度後，「液滴」便會形成。此外，不同的細胞類型產生不同的轉錄因子，能夠與不同的增強子結合。

領導該研究的科學家之一，MIT的生物學教授Richard A Young說：「這項研究提供了一種重要的新方法，用於破譯我們基因組中的'暗物質'如何在基因調控中發揮作用。」

結語

這項研究揭示了生物細胞內部由「相分離」所實現的轉錄過程的區室化反應。「這是細胞生物學領域非常令人興奮的轉折，」 諾獎得主Phillip A Sharp教授評價道，「這是一種全新的方式，可以看到更豐富，更有意義的生物系統。」

End

[1] Radical New View of Gene Control

[2] Bicoid-Dependent Activation of the Target Gene hunchback Requires a Two-Motif Sequence Code in a Specific Basal Promoter

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