科學家發現有效抑制ATP-檸檬酸裂解酶的變構機制

2021-01-18 中華人民共和國科學技術部

　　近日，美國哥倫比亞大學的科研人員在Nature上發表了題為「An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase」的文章，研究人員對ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）的三維結構進行了解析，闡明了在抑制劑作用下的變構機制，為通過該分子靶標治療腫瘤奠定了基礎。

　　ATP-檸檬酸裂解酶是一種ATP依賴性的中心代謝酶，負責催化檸檬酸和輔酶A（CoA）分別轉化成草醯乙酸和乙醯輔酶A。乙醯-CoA對脂肪酸代謝、膽固醇的生物合成、蛋白質乙醯化和異戊烯化等生化過程至關重要。由於許多癌細胞的增殖取決於ACLY的活性，因此ACLY是抗癌藥物作用的重要靶點。此外，ACLY也是抗血脂障礙和肝細胞脂肪變性的靶標。到目前為止，已經發現了許多ACLY抑制劑，但大部分活性較弱。研究人員對低抑制劑量的小分子抑制劑進行了研究，並通過冷凍電鏡確定了抑制劑NDI-091143與人全長ACLY同型四聚體相互作用時的結構特徵，發現了全新的抑制機制。該化合物的結合位點主要位於檸檬酸結合位點旁的疏水性變構空腔中。NDI-091143與ACLY結合後，通過較大的構象變化，間接破壞酶與檸檬酸的結合，該結合作用模式解釋了此類化合物結構與活性的關係。該變構位點的闡明極大地增強了ACLY的「可藥性」，使ACLY成為更具吸引力的腫瘤治療靶標，為開發新的ACLY抑制劑提供理論依據。（摘譯自Nature, Published: 3 April 2019）

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