鈣穩態解答帕金森病難題——為什麼黑質多巴胺能神經元更脆弱

2021-01-08 腦科學君

黑質緻密部（SNpc）多巴胺能神經元丟失是帕金森病最明顯的病理改變，但相鄰的腹側被蓋區（VTA）的多巴胺能神經元卻無明顯變化。因此，研究人員們不禁提出這樣一個問題——為什麼在SNpc中的多巴胺能神經元比在VTA中的更脆弱？

已有的研究顯示，鈣穩態的失調可能是這種選擇性的潛在原因。在SNpc中，多巴胺神經元的起搏活動伴隨著L型電壓依賴性鈣通道亞群的活動，該通道可升高細胞內Ca2+水平；然而VTA中多巴胺神經元的起搏似乎主要依賴於電壓門控鈉通道。

這提示研究人員，鈣依賴的起搏加上糟糕的鈣緩衝能力導致SNpc中的多巴胺神經元鈣超載，最終導致退化。基於此，來自印度班加羅爾的研究人員在Front Aging Neurosci上發表文章CaV1.3 L-TypeCalcium Channels Increase the Vulnerability of Substantia Nigra DopaminergicNeurons in MPTP Mouse Model of Parkinson’s Disease，發布了其研究編碼CaV 1.342A和CaV 1.342的mRNA在小鼠中多巴胺神經元的表達的報導，同時評價了在MPTP介導的帕金森病小鼠中這些通道的轉錄是否受到影響，旨在深入挖掘穩態與帕金森病的關係。

1，CaV 1.342A和CaV 1.342在小鼠腹側中腦、皮層和紋狀體的表達

qRT-PCR結果顯示，CaV1.342A（包含外顯子42A的CaV 1.3的短剪接變體）在腹側中腦的mRNA水平是皮層和紋狀體的四倍；相反，CaV 1.342（全長CaV 1.3）在皮質和紋狀體的mRNA水平高於腹側中腦；比較兩者的相對mRNA水平，發現腹側中腦中CaV 1.342mRNA約為CaV1.342A的2倍，但在皮質和紋狀體中CaV 1.342A則遠低於CaV1.342。

圖1 正常小鼠腦區CaV 1.342A和CaV 1.342 mRNA的表達水平

2，CaV1.342A和CaV 1.342與TH陽性多巴胺能神經元在SNpc的共存

採用免疫螢光和qRT-PCR技術共同檢測上述兩種分子在SNpc的表達，實驗結果顯示，SNpc中CaV 1.342A大約是皮質的四倍，相反CaV 1.342表達水平較低，這與圖1顯示的結果是一致的。

圖2 CaV 1.342A和CaV 1.342在正常小鼠SNpc的表達

3，急性MPTP暴露後SNpc的CaV 1.342A和CaV 1.342的mRNA水平變化

MPTP是一種帕金森病造模劑，當給小鼠使用時，它會導致SNpc中多巴胺神經元的選擇性丟失。在本研究中，雄性C57小鼠皮下注射MPTP一天後處死。實驗結果顯示，單劑量的MPTP不會導致SNpc中TH mRNA水平的明顯喪失，但CaV 1.342A mRNA表達顯著增加，而CaV 1.342 mRNA無明顯變化；用多巴胺轉運蛋白DAT作為多巴胺能神經元的另一個標誌物進一步驗證了上述結果。這一結果表明，急性暴露於MPTP後，CaV 1.342A存在明顯差異，而CaV1.342沒有明顯變化。

圖3 給予MPTP 1天後，對小鼠SNpc中CaV 1.342A存在明顯差異，而CaV 1.342沒有明顯變化

4，亞慢性MPTP暴露後SNpc的CaV 1.342A和CaV 1.342的mRNA水平變化

隨後，研究人員探討了亞慢性暴露MPTP對小鼠這兩種分子表達的影響，皮下注射MPTP 14天後處死。結果顯示，亞慢性MPTP暴露導致SNpc中TH和DAT mRNA水平的明顯喪失，同時CaV 1.342A mRNA和CaV1.342 mRNA表達顯著增加。

圖4 給予MPTP 14天後，小鼠SNpc中CaV 1.342A和CaV 1.342 mRNA表達變化

5，總 結

根據目前的結果顯示，SNpc中TH和DAT的表達減少，CaV 1.342A和CaV 1.342 mRNA的表達增加，這可能是SNpc中存活的多巴胺能神經元表達了更高水平的CaV 1.342A和CaV 1.342mRNA。此外，在單次暴露MPTP後24h，經TH和DAT均一化後CaV 1.342A的表達增加，在這種情況下，TH和DAT的表達沒有下調，這也表明在MPTP暴露下，SNpc中易受攻擊的多巴胺能神經元中CaV1.3通道的表達可能增加。

參考文獻：

Verma A and Ravindranath V (2020) CaV1.3L-Type Calcium Channels Increase the Vulnerability of Substantia NigraDopaminergic Neurons in MPTP Mouse Model of Parkinson’s Disease. Front. AgingNeurosci. 11:382.

編譯作者：十級胖胖 (Brainnews創作團隊)

校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)

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