針對Aβ或γ-/β-分泌酶的AD藥物臨床試驗屢屢失敗，尋找AD的早期診斷標誌物和治療靶點成為目前亟待解決的難題。對AD前期MCI（Mild cognitive impairment）階段的病理和分子機制尤其是神經元功能和細胞凋亡的時空改變的研究，或許可以為AD提供新的診斷方法和治療策略。來自日本的Hitoshi Okazawa教授團隊發現了AD早期存在神經元壞死現象，並通過細胞和動物模型發現這種神經元壞死與YAP（Yes-associated protein）缺乏相關。
01HMGB1在MCI患者CSF中增高
納入的受試者有34個正常對照，14個神經疾病對照，26個MCI患者和73個AD患者。HMGB1是壞死細胞釋放的分子，可以反映細胞的壞死狀態。對以上受試者CSF中HMGB1含量進行測定，發現MCI患者CSF中的該蛋白水平與正常對照、疾病對照和AD患者相比均有顯著升高（圖1a）。受試者工作曲線（ROC）顯示，MCI和正常對照、疾病對照和AD的曲線下面積（AUC）分別為0.861、0.931和0.809，說明CSF中HMGB1的含量可以很好的區分出MCI（圖1b）。MCI和AD中HMGB1含量的差異也提示MCI階段較AD階段經歷了更大程度的神經元壞死。
圖1 HMGB1在MCI患者CSF中升高02內質網增大是MCI中神經元壞死的形態學特徵
對1-6月齡5xFAD小鼠皮層神經元中的內質網進行動態觀察，發現在1月齡，5xFAD小鼠神經元中內質網增大且穩定性差（圖2）。同時，對正常對照、MCI和AD患者腦的皮層神經元進行電鏡觀察，發現在MCI階段檢測到內質網增大的頻率較AD高。
圖2. 1-6月齡5xFAD小鼠皮層神經元中的內質網變化
03胞內Aβ可使YAP脫離細胞核，並引起神經元壞死
為了進一步尋找導致神經元壞死的關鍵分子，對3個MCI和3個AD患者的腦皮層神經元進行研究。結果發現胞內的Aβ聚集後可使YAP從細胞核中脫離，導致核內YAP含量降低，同時，在核內YAP含量降低的神經元中DAPI的螢光強度顯著降低（圖3），提示YAP缺失後即出現神經元壞死。此外，敲除YAP的正常小鼠神經元中出現內質網膨脹現象，進一步說明YAP對神經元存活所起的關鍵作用。
圖3. YAP在MCI和AD中04
對5xFAD小鼠腦中補充S1P（可增加核內YAP水平的分子）和YAPdeltaC（一種YAP的神經元特異性的異構體，其功能和全長的YAP的功能相似）後，發現內質網穩定性顯著增加並且胞外的Aβ沉積顯著降低。
綜上，該研究發現神經元在AD臨床前階段、MCI階段和AD超早期即表現出較大程度的核內YAP缺乏導致的壞死，這一現象在AD小鼠模型和MCI患者腦中均得到了證實。通過補充核內YAP水平而改善神經元壞死的方法可能可以成為AD早期甚至超早期的新的治療手段。此外，該研究還發現HMGB1可以作為有效的CSF標誌物，區分MCI和其他疾病狀態。
參考文獻：
Hikari Tanaka, Hidenori Homma and Kyota Fujita et al. YAP-dependent necrosis occurs in early stages of Alzheimer’s disease and regulates mouse model pathology. Nat Commun. 2020; 11: 507.
編譯作者：小言 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)