靜脈免疫球蛋白對產科抗磷脂症候群死產的二級預防(上篇)

2020-12-04 牟方祥醫生

產科抗磷脂綜合症（APS）定義為在存在抗磷脂抗體（aPL）（即狼瘡抗凝劑（LA）、抗心磷脂抗體（aCL）或抗β2糖蛋白-I（aβ2GPI）抗體）的情況下復發妊娠 。

已知產科APS與妊娠併發症風險顯著增加有關，包括早產、妊娠早期或晚期損失、胎盤介導的併發症、先兆子癇（PE）和嚴重的PE、HELLP（溶血， 肝酶升高和低血小板症候群、對於新生兒胎齡（SGA）、宮內生長受限（IUGR）、血小板減少和圍生期窒息。在妊娠晚期併發症中，高aPLs水平與死產風險增加有關，死胎的發生率定義為在妊娠第20周後死亡，在死胎的第20周至第27周時為早期死產。儘管存在不同的定義，但在第28周後發生妊娠或晚期死產。

死胎協作研究網絡（SCRN）進行的一項大型、多中心、多種族、基於美國人口的前瞻性研究，已經證明了aPL和死胎之間的緊密聯繫。尤其是，在懷孕20周後，582例胎兒死亡中，aCL和aβ2GPI水平升高與死產機率增加3至5倍相關。換句話說，不良妊娠結局的風險在高危APS中尤其增加，即是在三重aPLs陽性、中等至高滴度的持續性aCL陽性或LA陽性的情況下，尤其增加了不良妊娠結局的風險。此外，先前的流產次數已被確定為妊娠結局的關鍵預測因素。

用於預防產科APS不良妊娠結局的常規預防性治療包括抗血小板或抗凝治療，即低劑量阿司匹林（LDA）和普通肝素或低分子量肝素（LMWH），旨在抵消與APS相關的血栓形成前狀態並改善胎兒胎盤交換。此外，羥氯喹（HCQ）作為一種附加療法出現，因為它具有免疫調節作用和輕度的抗凝集作用。確實，有關人類胎盤的研究表明，HCQ起到抗炎劑的作用，減少aPLs抗體與合體滋養層細胞的結合，恢復膜聯蛋白A5的表達，並拮抗aPLs抑制滋養層細胞遷移、侵襲和分化。

然而，大約20％的孕婦APS患者似乎不受常規療法的控制，尤其是在三抗體陽性的情況下。

在這些情況下，建議採取其他預防措施。其中，靜脈內免疫球蛋白（IVIg）是一種分餾的血液產品，已被批准在原發性和繼發性免疫缺陷中用作替代治療，並在幾種免疫介導的疾病(即初次免疫血小板減少、格林-巴利綜合症、川崎病,慢性炎性脫髓鞘多神經根神經病和多焦點的運動神經病變)。儘管尚未闡明其確切的作用機制，但IVIg似乎在其免疫功能的許多可能中，通過抑制和中和自身抗體、降低自然殺傷細胞活性、改變細胞因子的產生、抑制補體結合、以及激活和抑制超抗原，發揮非特異性的免疫抑制作用。

第一例產前APS患者成功用標籤外IVIg治療以預防妊娠併發症可追溯到1988年。近年來，越來越多的臨床試驗和觀察性研究報導，單獨或與LDA，肝素和/或類固醇聯合使用IVIg治療的APS婦女，活產率增加，妊娠併發症減少 。值得注意的是，大多數關於在產科APS中預防性使用IVIg的文獻證據都集中在復發性早孕流產的婦女上，而對IVIg在先前妊娠晚期流產（特別是死產）史上的婦女的保護作用知之甚少。

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在本研究中，我們描述了四例妊娠（三例單胎和一對雙胞胎）中三例接受IVIg治療的死產史的APS患者。此外，我們對IVIg在有死產史的產科APS中的有效性和安全性進行了系統的文獻綜述。

病人的特點

表總結了3例經IVIg治療的具有死產史的產科APS病例。

（1） Ruffatti等描述了9例APS患者使用血漿置換(PEX)作為預防APS相關嚴重妊娠結局的預防性二線治療。只有1 / 9的婦女有死產史，並接受IVIg和PEX治療。

她是一名28歲的女性，患有血栓性和產科APS。她有兩次妊娠流產（妊娠第17周時流產，妊娠第24周時死胎）和血管血栓形成。另外，她具有MTHFR的C677T基因的純合突變。在確認懷孕時，她正在接受華法林的長期治療。在妊娠的第6周，將她轉移到LMWH，並在第7周開始預防PEX。此外，在妊娠的第18周前後添加了LDA。然而，在第29周，實驗室檢查顯示血小板計數減少，並且開始使用IVIg治療來控制血小板減少症。

（2）Shimada及其同事描述了一例38歲的產科APS婦女，在她的第一次妊娠（妊娠第7周）有自然流產史。儘管已接受潑尼松龍，LMWH和LDA的治療，但在第二次妊娠中仍出現輕度先兆子癇和IUGR，並在妊娠第22周導致IUFD。在非妊娠期，她的抗CL和抗β2GPI陰性，而LA陽性。儘管缺乏凝血因子XII，但在第三次懷孕之前就開始了LDA治療。確認懷孕後（自然受孕後單胎妊娠），開始使用普通肝素（最大劑量12,000 IU /天）和潑尼松龍（最大劑量40 mg /天）。

另外，在妊娠的第12周加入了IVIg的預防性治療，安排如下：第20周每天5天，每天20克；第16周的2天每天20克；第20周和第22周20克；第24和28周每天2克/天，每天20克；第32周的5天每天20克/天。

（3）Watanabe及其同事描述了三例IVIg聯合抗凝劑和類固醇治療的嚴重產科APS。其中只有一例有死產史。她是一名35歲的女性，患有血栓和產科APS，在24歲時被診斷為兩次妊娠失敗(妊娠24周發生IUFD，妊娠29周發生死產)和第一次妊娠後發生產後腦梗塞。 她具有三重抗體陽性，並且在受孕前接受了LDA和華法林治療。在確認懷孕後，停用華法林，並開始用LMWH和潑尼松龍（最大劑量20 mg /天）治療。此外，在妊娠的第7周左右，她接受了為期5天的IVIg療程（400 mg / kg劑量）以預防妊娠併發症。

未完待續。

翻譯文獻：

Urban M L , Bettiol A , Serena C , et al. Intravenous immunoglobulin for the secondary prevention of stillbirth in obstetric antiphospholipid syndrome: A case series and systematic review of literature[J]. Autoimmunity Reviews, 2020, 19(9):102620.

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