抗磷脂綜合症（APS）是一種自身免疫性疾病，表現為血管血栓形成和/或妊娠發病， 在抗磷脂抗體的血清測試持續呈陽性。APS的管理重點在於預防這些臨床事件以及這些事件造成的慢性損害。對於血栓性APS患者，大多數情況下建議長期抗凝治療。儘管直接作用的口服抗凝藥有希望代替華法林預防APS患者的血栓形成，但從最近的試驗結果來看這種可能性較小。沒有證據表明在沒有血栓形成的抗磷脂抗體（aPL）陽性人群中使用抗凝治療，但低劑量阿司匹林可能對aPL風險較高的人群有益。每日皮下注射肝素和小劑量阿司匹林是產科APS的治療方法，這使活產率達到70％以上。惡性APS很少見，發生在1％的APS患者中，其特點是多個器官同時血栓形成，死亡率很高。可以使用皮質類固醇、抗凝、免疫球蛋白或血漿置換進行治療。
抗磷脂綜合症（APS）是一種自身免疫性疾病，其特徵是患者存在抗磷脂抗體（aPL），且具有血管血栓形成，妊娠合併症或兩者兼有[1]。在臨床實踐中，通過三種不同的方法來測量aPL：抗心磷脂酶聯免疫吸附測定（ELISA），狼瘡抗凝試驗和抗β-2-糖蛋白I ELISA。在這三個測試中均持續呈陽性的患者被稱為三重陽性，比單或雙陽性患者具有更高的血栓形成風險[2]。APS最初是在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中描述的，並經常與該病並存[3]。但是，它也可以與其他任何疾病分開存在，這被稱為原發性抗磷脂綜合症（PAPS）。
惡性抗磷脂症候群（CAPS）是APS的一種非常罕見的形式（佔病例的1％），其中多個器官同時發生血栓形成，死亡率很高[4]。在本期《風溼病臨床》中，Mesa等人討論他們治療的7例CAPS患者的經驗，並提出這些患者是否需要終生抗凝的問題。
根據2019年的一項流行病學研究，APS的發生率為每年每100,000人中有2人，患病率約為每100,000人中50人[5]。但是，有一大批在一項或多項aPL測試中呈陽性但從未經歷過血管血栓形成或妊娠發病的患者。例如，20-30％的SLE患者可能對aPL呈陽性反應，但並非所有這些患者都會發展為臨床APS。
重要的是要意識到，在大多數患者中，APS的管理不是緩解當前症狀的問題，而是降低患者將來會出現血栓形成或妊娠併發症的風險。因此，為了防止可能發生或可能不會發生的事情，患者可能處於長期抗凝治療的狀態（伴隨所有副作用）。風險預防與潛在治療副作用之間的平衡，給APS患者和aPL陽性患者的管理帶來了挑戰。這些挑戰已在2019年的歐洲風溼病聯盟（EULAR）指南中得到解決[6]，可以在以下標題下看到。
apl陽性患者血栓形成的主要預防
沒有證據支持在無血栓史或妊娠發病率的apl陽性受試者中使用抗凝。一般來說，治療的風險大於好處。然而，重要的是不要忘記給這些人一些簡單的生活方式建議——不要吸菸，避免口服聯合避孕藥，在長途飛行中散步。建議在治療過程中請血液學家參與，因為患者可能也存在血栓形成的非血小板相關危險因素，例如因子V Leiden使得總的風險計算傾向於抗凝。
關於阿司匹林用於一級預防的證據多種多樣。一項針對98例患者的隨機對照試驗發現，阿司匹林沒有療效[7]。對10項觀察性研究和一項介入性研究的薈萃分析表明，較高質量的研究也不支持阿司匹林的使用[8]，但隨後由同一作者對其中的5項研究進行了更詳細的分析，包括了個別患者的數據。這允許調整非aPL血栓形成危險因素的影響，分析表明，低劑量阿司匹林對aPL陽性患者的血栓形成風險降低了一半（危險比0.43，95％置信區間0.25至0.75）[9]。
因此，EULAR指南建議在高危aPL(如三陽性)患者中使用低劑量阿司匹林。[6]
在確診為APS的患者中預防復發性血栓形成
該組的證據明確支持長期抗凝治療。兩項薈萃分析[10，11]得出結論，滿足APS分類標準的患者應長期進行抗凝治療，以防止進一步的血栓形成，並建議對動脈血栓形成的患者進行高強度抗凝治療（通常INR為3-4） 與僅靜脈血栓形成的患者相比（通常INR為2-3）。但是，EULAR指南區分了誘發性和非誘發性血栓形成，並建議在單個靜脈血栓形成明顯被刺激引起的情況下，僅在高危人群中需要長期抗凝治療[6]。
近年來，在APS患者中用新的直接口服抗凝劑（DOAC）（如利伐沙班和阿哌沙班）替代華法林的想法引起了人們極大的興趣。DOAC靶向單一凝血因子（例如利伐沙班的X因子）並具有潛在優勢，例如不需要定期進行血液檢查以及與其他藥物的相互作用較少。已有兩項隨機對照研究比較了利伐沙班與華法林對APS患者的作用。英國的RAPS研究對110名患者進行了隨機分組，發現利伐沙班在實驗室結果指標上不遜於華法林[12]。任一治療組均無血栓形成。但是，義大利的TRAPS研究（不同於RAPS僅包括高危三陽性患者）由於利伐沙班組中的不良事件過多而被提前終止。在使用利伐沙班的患者中，有11/59發生了缺血性中風，心肌梗塞或嚴重出血，而華法林組為2/61 [13]。儘管仍在討論DOAC在低危APS患者中是否可能發揮作用，但目前的建議是不要在APS患者中開始使用這些藥物。對於已經服用DOAC的患者，與每個患者就繼續使用DOAC或改用華法林的利弊進行單獨討論很重要。
皮質類固醇對APS不利（CAPS除外，請參見下文）。羥氯喹被廣泛使用，尤其是在患有SLE的患者中。它可以幫助緩解諸如關節痛的症狀，但沒有降低血栓風險的效果。然而，羥氯喹有許多生物學效應，可能潛在地防止血栓形成。因此，一項大型的跨國隨機研究(HIBISCUS)被提出，以確定該藥物在產科和血栓性APS中的潛在有益作用。Belizna等已經描述了該研究計劃，還回顧了以前在APS中使用羥氯喹的臨床數據[14]。
APS的妊娠管理
對於具有明確產科APS病史的患者（通常，連續前3個月的早期流產或在血清持續存在aPL的情況下發生一次妊娠晚期流產），標準治療是在整個妊娠期間使用小劑量阿司匹林加每日皮下肝素。一直有報導稱這種治療方案可使活產率達到70％[15]，儘管可能還有其他妊娠併發症，例如子宮內生長遲緩或產後出血。華法林具有致畸性，在懷孕期間禁用。由於產後時期是血栓形成的高風險之一，因此EULAR指南建議在出生後6周內繼續使用肝素[6]。對於僅具有產科表現的APS且從未發生過血栓形成的患者，懷孕之間無需長期抗凝治療。
對於從未懷孕並且已經知道aPL陽性但計劃第一次懷孕的患者，重要的是要考慮到個人情況。例如，在有充分理由認為可能難以再次懷孕的患者（如年齡較大）中，為了給這次懷孕最好的成功機會，可能會促使人們使用阿司匹林（甚至阿司匹林和肝素）來治療。但是，這不能作為依據，任何此類決定都必須與產科醫生和患者密切協商。
惡性抗磷脂症候群的管理
在這種罕見但危及生命的APS形式中，通常會發生多器官衰竭[4]。如Mesa等人所述，這是緊急醫療事件。在這個問題上，必須結合抗凝、皮質類固醇和免疫球蛋白或血漿置換進行緊急治療[4]。如果手指或整個肢體壞死，可能需要血管外科醫生介入。
Mesa等回顧有關所有APS患者是否需要終生抗凝治療的文獻，並報告7例中止抗凝治療的良好結果。在平均5.5年的隨訪期內，五名患者未發生任何進一步的血栓形成。鑑於APS抗凝的總體原則是降低復發事件的風險，以及CAPS患者曾發生過APS患者中最嚴重的既往事件， 因此，人們可能會認為這些患者中的風險平衡可能特別需要治療。 另一方面，Mesa等正確指出抗凝作用的可能副作用。
鑑於CAPS的罕見性，不太可能進行一項隨機對照試驗來解決這些患者是否可以安全撤消抗凝藥物的問題。
結論
APS患者的主要治療目的是降低血栓形成或妊娠發病的風險。為防止復發性血栓形成，建議長期抗凝治療，儘管並非所有具有單個誘發靜脈血栓形成的患者都必須進行抗凝治療。目前，不建議對APS患者使用DOAC。肝素和阿司匹林的聯合治療可使產科APS患者的活產率達到70％。CAPS是一種醫療緊急情況，需要抗凝、皮質類固醇和靜脈內免疫球蛋白或血漿置換進行緊急治療。
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