肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺動脈壓力進行性增高，伴或不伴有小肺動脈病變為特徵的惡性肺血管疾病，通常會導致右心衰竭甚至死亡。在靶向藥物應用前，PAH患者的預後極差，存活時間較短。靶向藥物的應用大大改善了這一狀況。今天，我們就來匯總一下治療PAH的靶向藥物。
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目前，在世界範圍內有幾種藥物被批准用於PAH的治療：內皮素受體拮抗劑波生坦（Tracleer）、安立生坦（Ambrisentan）和馬昔騰坦（Macitentan）；磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非（Sildenafil）和他達拉非（Tadalafil）；可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑利奧西呱（Riociguat）；前列環素類似物貝前列素（Beraprost）、依前列醇（Epoprostenol）、伊洛前列素（Iloprost）和曲前列尼爾（Treprostinil）；前列環素受體激動劑司來帕格（Selexipag）。目前波生坦、安立生坦、馬昔騰坦、西地那非、他達拉非、吸入伊洛前列素、皮下和靜脈注射曲前列尼爾及利奧西呱、司來帕格等已在中國上市。
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內皮素受體拮抗劑
內皮素受體拮抗劑類藥物可通過阻斷內皮素受體，抑制血管收縮、細胞增殖等病理過程，起到降低肺動脈壓、抑制肺血管重塑的作用。值得注意的是，內皮素受體拮抗劑有潛在的致畸作用，服用此類藥物時應嚴格避孕。
（1）波生坦
波生坦是一種雙重內皮素受體拮抗劑，可同時拮抗內皮素A和B受體。2002年，波生坦正式在歐洲批准上市。研究證實，波生坦可改善PAH患者的臨床症狀和血流動力學指標，提高運動耐量，生活質量和生存率，推遲臨床惡化的時間。歐美指南均推薦波生坦作為心功能III級PAH患者的首選治療。
目前波生坦已在我國上市，適應證為特發性PAH以及硬皮病相關PAH，成人的推薦劑量為62.5-125 mg，每日兩次。
然而，波生坦使用或可導致肝臟酶學指標升高（發生率為6%-10%），建議患者在治療期間進行肝功能監測。如轉氨酶增高≤正常值高限3倍，可以繼續用藥觀察；3-5倍之間，可將劑量減半或暫停用藥，每2周監測一次肝功能，待轉氨酶恢復正常後再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監測一次肝功能，待轉氨酶恢復正常後可考慮再次用藥；＞8倍時，需立即停藥，終生不再考慮重新用藥。
（2）安立生坦
安立生坦是一種高選擇性內皮素A受體拮抗劑，可通過ET-1阻斷ETA活化，減少參與PAH發病的血管收縮和潛在的平滑肌細胞增殖，增加肺動脈血流量。FDA批准其應用於治療有WHOⅡ級或Ⅲ級症狀的PAH患者，以改善運動能力和延緩臨床惡化。2011年，安立生坦已在國內獲批上市。
在成人患者中，安立生坦的起始劑量為5 mg，每日1次（空腹或進餐後口服）；如果耐受則可考慮調整為10 mg每日1次。此外，最好固定在每天的某個時間服用，服藥時不要碾壓或咀嚼藥片。
與其他內皮素受體拮抗劑相比，安立生坦的肝損傷風險較低，無需常規監測肝功能。常見不良反應為外周水腫，多數患者為輕-中度，僅1.6%的患者長期服用會發生重度的外周水腫。
（3）西他生坦
西他生坦是一種口服的選擇性內皮素受體A拮抗劑。由於這種藥可能引起肝損傷（嚴重時可致患者死亡），2010年12月10日，美國輝瑞製藥有限公司宣布西他生坦緊急撤出市場，並停止對該藥開展的所有臨床試驗。
（4）馬昔騰坦
馬昔騰坦是一種新型的雙重內皮素受體拮抗劑，可用於PAH的治療，以延緩疾病進展。2013年10月，馬昔騰坦經FDA批准上市，是首個獲批用於PAH的口服製劑。批准劑量為10 mg/次，每日一次，口服給藥。2017年10月，馬昔騰坦在我國上市。
SERAPHIN Ⅲ期研究結果發現，馬昔騰坦可顯著降低PAH患者的發病率和死亡率。有研究證實，馬昔騰坦用藥超過2年可有效減緩疾病進展，包括減緩運動能力下降、PAH症狀惡化或需要的其他PAH藥物治療。
另外，馬昔騰坦的耐受性較好，常見副作用為貧血，用藥過程中需嚴密監測血常規，無需常規監測肝功能。
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5型磷酸二酯酶抑制劑
5型磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、伐地那非及他達拉非）可通過抑制5型磷酸二酯酶，增加胞內環磷酸鳥苷水平，實現肺動脈擴張。
（1）西地那非
西地那非首個批准用於PAH治療的5型磷酸二酯酶抑制劑，且安全性和耐受性均較好。2005年SUPER研究顯示，西地那非可改善PAH患者的活動耐量，及WHO功能分級。西地那非的藥代動力學穩定性較差，半衰期短，目前推薦的成人劑量為20-80mg，每日3次。
西地那非的常見不良反應主要源於其血管舒張作用（如頭痛、潮熱和鼻衄）和對其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用（肌肉疼痛和視覺障礙）等。上述不良反應往往為輕-中度，且具有劑量依賴性，絕大部分患者可逐漸耐受。
（2）他達拉非
他達拉非是目前獲批的唯一一種5型磷酸二酯酶抑制劑長效製劑，推薦劑量為40 mg，一日一次。多項隨機對照試驗證實，他達拉非可顯著改善PAH患者的運動耐量、症狀、血流動力學參數和到達臨床惡化的時間。
他達拉非的不良反應較輕，多與血管舒張相關，如頭痛、面色潮紅、鼻出血等。
（3）伐地那非
伐地那非（Vardenafil）也是一種高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑，其可用於勃起功能障礙及PAH的治療。研究證實，伐地那非可有效改善PAH患者的運動耐量、心功能分級及血流動力學指標。目前伐地那非推薦的治療劑量為5 mg，每日一次，持續2-4周後加量為5 mg，每日兩次。
伐地那非的耐受性良好，不良反應與西地那非類似，多為輕-中度，常為一過性，如頭痛、眩暈、顏面潮紅、頭痛等。
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可溶性鳥苷酸環化酶激動劑
利奧西呱是首個可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，能激活鳥苷酸環化酶，促進環磷酸鳥苷合成，從而抑制PAH的進展。2013年，FDA已批准其用於治療PAH和不宜手術的慢性血栓性肺動脈高壓（CTEPH）患者，現已在我國上市。研究顯示，其在治療結締組織病相關PAH和手術糾正後的先天性心臟病相關PAH中的療效和安全性均良好。
在成人中的起始推薦劑量為1 mg，每日3次，之後根據患者耐受性以每2周0.5 mg的劑量逐漸向上滴定，直至最大劑量2.5 mg，每日3次。
利奧西呱的常見不良反應：消化道症狀（噁心、嘔吐、腹瀉）最為常見（49%），約9%的患者出現低血壓，6%的患者出現咯血。大多數患者不良反應為輕-中度，約11%的患者因無法耐受而停藥。
另外，利奧西呱禁止與特異性5型磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達拉非或伐地那非）或非特異性PDE抑制劑（如雙嘧達莫或茶鹼）、硝酸甘油等聯合應用，既往反覆咯血者慎用。
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前列環素類藥物
前列環素及其類似物是一類強烈的血管擴張劑，是最早用於PAH的靶向治療藥物。目前，已有大量臨床試驗證實前列環素類藥物可改善患者的臨床症狀、WHO功能分級、6分鐘步行距離及血流動力學指標；且該類藥物可顯著提高重度PAH患者的生存率。
（1）依前列醇
依前列醇是首個人工合成的前列環素類似物，半衰期短（3-5min），需要應用持續輸注裝置通過深靜脈持續泵入。推薦的起始劑量為2~4 ng/（kg·min），隨後根據患者的反應逐漸加量，目標劑量一般為20~40 ng/（kg·min），最高劑量可達100 ng/（kg·min）以上。靜脈依前列醇在各類PAH患者中的療效均較好，是目前WHO心功能Ⅳ級PAH患者的首選治療藥物。
依前列醇的嚴重不良反應主要包括輸送系統異常、局部感染、導管阻塞和敗血症；劑量過高時還可發生頭痛、低血壓、噁心和腹瀉等相關症狀。另外，由於依前列醇的半衰期極短，突然停藥可能出現病情加重、惡化甚至死亡。因此，應避免突然停藥，以免造成反跳現象。
（2）伊洛前列素
伊洛前列素是一種化學性質相對穩定的前列環素類似物，半衰期較短（20-25min），起效快，可選擇性地作用於肺血管。該藥物可靜脈注射，也可霧化吸入。由於吸入伊洛前列素起效快速（2~5 min），不僅可作為急性肺血管擴張試驗用藥，也可用於PAH危象的搶救。靜脈泵入伊洛前列素可用於治療嚴重右心衰竭的PAH或CTEPH患者。
國內經驗表明，該藥可快速降低PAH患者的肺血管阻力，升高心排血量。研究顯示，長期應用伊洛前列素能夠將PAH患者的2年生存率改善至87%，而且不良反應較輕，耐受性良好。《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》建議，伊洛前列素成人的吸入劑量為10～20 μg/次，每6h一次。靜脈應用伊洛前列素需從中心靜脈泵入劑量為0.5-4 ng/（kg min）。
伊洛前列素常見的不良反應包括面部潮熱、下頜疼痛、低血壓和咳嗽（氣道高反應狀態）。
（3）曲前列尼爾（曲前列環素）
曲前列尼爾是一種人工合成的前列環素類似物，在室溫下相對穩定，且半衰期較長，可改善既往無背景治療PAH患者的運動耐量。曲前列尼爾有多種劑型，可通過皮下或靜脈持續注射，也可通過吸入或口服給藥。皮下注射推薦的起始劑量為1~2 ng/（kg·min），之後根據患者反應逐漸加量，目標劑量為一般20~80 ng/（kg·min）。
皮下注射的常見不良反應為輸注部位疼痛、消化系統症狀、面部潮熱和頭痛等。在發生明顯不良反應的患者中，可考慮減緩加量速度，並適當進行對症治療。靜脈注射時，或可有發生中心靜脈感染的風險。
（4）貝前列素
貝前列素是首個口服的前列環素藥物，理化性質穩定，半衰期60min，空腹吸收迅速，30min後達峰濃度。成人口服劑量為40-120 g，每日4次。目前該藥僅在韓國和日本獲批用於PAH臨床治療。
多中心、隨機對照研究已證實，口服貝前列素可在用藥後3～6月內將PAH患者的六分鐘步行距離提高22～31m。另有研究顯示，口服貝前列素能有效改善CTEPH患者的心功能狀態，並能降低肺動脈壓力和肺血管阻力，顯示出其在治療PAH中的積極作用。但目前貝前列素治療PAH的長期療效尚不明確，需得到進一步循證醫學證據支持。此外，貝前列素作為一種價格相對低廉的藥物，可作為PAH聯合治療策略中的一部分。
（5）司來帕格
司來帕格是一種口服、選擇性前列環素IP受體激動劑，可改善損傷的肺動脈內皮依賴性舒張，並可能抑制人肺平滑肌細胞的增殖、肺血管壁的增厚。研究顯示，司來帕格可顯著改善PAH患者的血流動力學參數，包括肺血管阻力和心指數，藥物耐受性較好。
司來帕格的半衰期為0.7-2.3h，目前成人的推薦劑量為200 g，每日兩次，每周增加200 g到最大劑量1600 g/次，每日兩次。
該藥物以胃腸道代謝為主，少量可經腎臟代謝。目前，不建議有嚴重肝腎功能損傷的患者使用此藥。不良反應主要為頭痛和消化系統症狀。
表1 PAH靶向藥物的類型、推薦用法和不良反應
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