《自然》:母親腸菌或影響後代神經發育

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胎兒在母親體內發育時，一切營養都來自於母親，同樣，有時候也會受到一些不利影響，例如孕期壓力、感染和飲食習慣的變化，這些因素會不同程度地影響胎兒時期和出生之後的大腦發育和行為。

而這些影響，可能都是由邪惡的腸道微生物介導的。

在這些因素的影響下，母親的腸道微生物紊亂，代謝失調，進而對胎兒造成影響。但假如沒有這些因素，正常情況下，母親的腸道微生物與胎兒的大腦發育有關嗎？科學家對此還不得而知。

在最近的《自然》雜誌上[1]，加州大學洛杉磯分校的研究人員給出了答案。他們通過小鼠實驗發現，腸道微生物依然發揮著不可缺少的作用，母鼠腸道微生物在孕期可以通過調節進入小鼠大腦的代謝物質，來促進大腦的軸突發生，讓小鼠有健康正常的觸感的傳導。

圖片來自pixabay.com

為了知道母親的微生物是否影響胎兒大腦發育，研究人員先給備孕的鼠媽餵了抗生素，從受孕前到妊娠中期，鼠媽的腸道微生物都處於耗竭狀態。在鼠寶發育到第14.5天的時候，大腦中333個基因的表達發生了改變，其中就包括很多和軸突發生有關的基因。

在對鼠寶丘腦皮層軸突進行評估後，果然發現軸突的體積和長度減少，同時，作為軸突標記物的神經細胞粘附分子L1的表達也出現下降，側面印證了軸突發生受到了影響。

無特定病原體小鼠（SPF）、服用抗生素小鼠（ABX）和無菌小鼠（GF）後代14.5天時丘腦軸突表現

丘腦皮層軸突主要與感覺過程有關，它在體感皮層會和那裡的神經元形成緊密的突觸接觸，介導感覺的傳導[2]。

研究人員還是先用抗生素處理鼠媽，讓它們從受孕前到胚胎發育第14.5天中腸道微生物耗竭，之後再把無特定病原體小鼠的微生物移植給它們。當鼠寶長成成年鼠之後，研究人員對它們進行了感覺方面的測試。

在壓覺感受實驗中，這些鼠寶相比普通小鼠，明顯要施加更大的壓力，才會知道要把被壓的後爪撤回，明示了它們的觸覺感受受損。而用膠粘住它們的前爪，這些鼠寶也要花更久的時間才能意識到「嗯？我被粘住了？」然後再把膠弄掉。

不過，它們和普通小鼠在弄掉膠上花費的時間沒什麼差異，說明這些鼠寶只是感覺能力受損，但運動能力沒有受損。

SPF小鼠、ABX小鼠和GF小鼠在壓覺感受實驗（m）中撤回爪子時的壓力值，以及膠粘實驗中感覺到被粘（n）和去除膠（o）所花費的時間的對比

由這些實驗的結果可以看出，在受孕和胚胎發育的過程中，母親正常的腸道微生物在小鼠的大腦軸突發生中是起到重要作用的，介導了小鼠出生，甚至是成年後，觸覺感受的傳導。

接下來，研究人員在腸道微生物組中尋找起了應該重點關注的對象，他們發現，梭菌綱中的產芽孢（Sp）細菌在鼠媽中的定植成功消除了腸道微生物耗竭對鼠寶大腦基因表達和丘腦皮層軸突發生的影響。

在孕期，母體血液中的營養物質和生長因子支持著胚胎的生長發育，而上面的實驗又表明，母親的腸道微生物調節胚胎的大腦神經發育。因此，研究人員假設，母親的腸道微生物是通過調節循環中的代謝物影響胚胎的。

他們分別對幾種不同條件下生產的鼠媽的血液和鼠寶的腦裂解物的代謝譜進行了對比，結果在鼠媽血液中共鑑定出了753種代謝產物，鼠寶腦裂解物中鑑定出了567種。無特定病原體鼠媽和定植Sp菌的鼠媽血清代謝組特徵相似，而無菌鼠媽和孕前服用抗生素的鼠媽相似，鼠寶間也是如此。

相對於無特定病原體和定植Sp菌鼠媽的鼠寶，無菌鼠媽和孕前服用抗生素鼠媽的鼠寶腦裂解物中22種代謝產物顯著減少，其中有8種受到相似的差異化調節，生物利用度降低。

在這些代謝產物中，氧化三甲胺（TMAO）、N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸（TMAV）、丙酸咪唑（IP）、3-硫酸吲哚酚（3-IS）和馬尿酸鹽（HIP）減少得最明顯，都在一半以上，而在Sp菌定植後得到恢復。同樣，如果給服用過抗生素的鼠媽補充這些代謝產物，也可以像定植Sp菌一樣改善鼠寶的軸突發生，避免了它們成年後的感覺受損。

幾種代謝產物的在SPF小鼠、ABX小鼠、GF小鼠和定植Sp菌小鼠（Sp）後代中的對比

總的來看，這項研究在小鼠中證明了，母親腸道微生物對胎兒的神經系統發育存在影響，這種影響是通過腸道微生物的代謝產物實現的。

研究人員認為，這項研究提示我們，懷孕期間，母親的腸道微生物健康應該受到重視，它可能不僅影響母親的健康，也影響後代的發育[3]，未來，需要在人類中進一步複製這個研究成果，這也是我們更全面地認識胎兒神經發育的一條必經之路。

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2745-3

[2] Enriquez-Barreto L, Palazzetti C, Brennaman L H, et al. Neural cell adhesion molecule, NCAM, regulates thalamocortical axon pathfinding and the organization of the cortical somatosensory representation in mouse[J]. Frontiers in molecular neuroscience, 2012, 5: 76.

[3] https://newsroom.ucla.edu/releases/maternal-microbiota-and-the-fetal-brain

本文作者 | 應雨妍

原標題：《《自然》：母親腸菌或影響後代神經發育！科學家發現，母親的腸道菌群在孕期調控胎兒大腦的軸突發生，與觸覺感受功能的正常發育有關》

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