腸菌可作用於特殊的神經，直接調控肝臟和胰腺的糖代謝

2020-11-10 醫學顧事



近期，《科學》雜誌上的一項研究發現，腸菌可以通過腸道的CART+固有神經元直接影響胰腺和肝臟功能，獨立於中樞神經對血糖和進食行為進行調控[1]。


我們知道，腸道中也分布著豐富的神經元，這些神經元被稱為腸道相關神經元（EAN）。EAN包括許多不同種類的神經元，它們監視著腸道內的環境，並參與各種腸道功能[2]。


其中，有一部分神經元被單獨分類為固有EAN（iEAN），這部分神經元是不需要中樞神經調控的，可以獨立完成對腸道運動和分泌等功能的調節[3]。本研究中，研究者們試圖搞清楚的，正是腸道微生物與iEAN之間的互動。


研究者們分析了腸道中受腸菌影響的基因表達情況，結果發現了一個很有趣的現象——腸菌造成的影響，在不同的解剖部位差異是很大的。比如說，對比有菌小鼠和無菌小鼠，二者在十二指腸部分的轉錄譜幾乎一致，但在迴腸和結腸中，前者則分別有750個和117個基因轉錄顯著上調。


進一步研究發現，與有菌小鼠相比，無菌小鼠迴腸絨毛形態明顯不同，iEAN神經元數量也更少。

GF小鼠絨毛更鈍、更纖薄，二者神經纖維結構也不同

研究者一下就想到，這樣的差異應該是來自微生物。因為十二指腸中微生物的密度和多樣性並不高，而迴腸和結腸則是腸菌的主要「居住地」。


研究者們給有菌小鼠餵食了廣譜抗生素，果然發現它們迴腸和結腸中的iEAN數量顯著減少，而十二指腸則影響不大。這種影響並不是終生的，在抗生素停用兩周之後，小鼠神經元的數量就恢復到正常水平了。

有菌小鼠食用抗生素之後iEAN顯著減少

研究者也分析了其他的幹擾因素，確定神經元的減少並不是由於抗生素的生物毒性或是其他原因，的的確確是由微生物消耗導致的。


有意思的是，研究者嘗試了多種不同的抗生素，發現萬古黴素、氨苄西林以及甲硝唑能夠令iEAN減少，但新黴素和鏈黴素則無影響，這說明iEAN數量的維持可能是與特定的菌種有關。


經過一番調查，研究者最終確定，主要受到微生物調控的iEAN神經元是一種CART+神經元亞群（真的好容易看成CAR-T哈哈），它們的丟失則是通過此前也確定的一條半胱天冬酶11-NLRP6炎性體信號通路介導的。

腸道中的CART+神經元

最後就是確定CART+神經元到底有什麼作用了！


這裡研究者們用了一個很有趣的方法，叫做DREADD。簡單來說，就是把一種基因工程改造的特殊病毒注射到腸道中，隨後就可以通過特定的藥物來實現對神經元刺激和抑制。


通過這個方法，研究者發現，刺激CART+神經元會導致小鼠胰島素水平下降、血糖升高，小鼠的進食量變少。


在對CART+神經元的追蹤中，研究者還注意到，CART+神經元能夠與一些CART-臟器神經元產生直接作用，其中就包括胰腺和肝臟。


胰島交感神經可以通過腎上腺素能受體作用於α細胞和β細胞，分別刺激胰高血糖素釋放和抑制胰島素的分泌[4]；而肝臟交感神經則可以通過激活肝細胞腎上腺素能受體驅動糖異生和糖原分解[5]。


研究者利用偽狂犬病毒反向追蹤，在肝臟和胰腺中注射螢光標記病毒，注射第4天時果然在迴腸和結腸中觀察到了螢光。

第4天觀察到的螢光

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