Science重磅:瞄準致命腦瘤!新靶點CAR-T細胞療法彰顯強大治療優勢丨醫麥黑科技

2021-01-14 醫麥客

今天是2018年3月1日

農曆正月十四

醫麥客：anti-CSPG4 CAR-T治療腦腫瘤



2018年3月1日/醫麥客 eMedClub/--膠質母細胞瘤(GBM)是膠質瘤中惡性程度最高的致命腦癌，超過75%的患者在五年內都會死亡，其中對於最常見的兒童膠質瘤，這個數字甚至可以超過99％！即使患者採用了最為積極的治療手段，中位生存期仍然少於15個月。在經過手術、放療和化療後，70%的患者的腫瘤會進一步擴散，同時伴有認知能力下降和中風等副作用。而復發性膠質母細胞瘤(rGBM)患者的中位總生存期(mOS)為6-7個月，替莫唑胺、貝伐單抗或挽救性化療失敗的患者，總生存期OS僅為3-5個月。面對如此觸目驚心的數字，除了標準的手術、化療、放療外，患者迫切需要安全有效的治療方式！

 



Gianpietro Dotti博士(圖片來源 UNC Lineberger)

 

今天，由UNC Lineberger的Gianpietro Dotti博士領導的國際研究小組發現了一個在腦癌細胞中高度表達的新分子靶點。基於早期的臨床前研究，研究人員認為他們的方法有望為膠質母細胞瘤(最致命的原發性腦腫瘤)提供新的免疫治療方法。相關研究結果於2018年2月28日發表在權威學術期刊《Science Translational Medicine》上。


CSPG4抗原在惡性膠質瘤(GBM)上的表達情況(圖片來源 Sci.Transl. Med.)

 

北卡羅來納大學Lineberger(UNC Lineberger)綜合癌症中心的研究人員與義大利米蘭的FondazioneIstituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico共同合作，確定了CSPG4在腦癌細胞上的表達非常普遍，並利用以CSPG4為靶點的CAR-T細胞療法治療腦腫瘤。臨床前研究顯示，anti-CSPG4 CAR-T有望控制細胞和小鼠膠質母細胞瘤模型中的腫瘤生長。該研究是UNC Lineberger發起的CAR-T計劃的一部分。


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而在此之前，醫麥客曾報導過其他癌症中心推出的針對膠質母細胞瘤的CAR-T臨床試驗，但UNC Lineberger團隊設計的免疫細胞是以CSPG4為靶點，相比較於其他靶點，研究人員認為CSPG4是惡性膠質瘤(GBM)表面更具說服力的強大靶標。

 

Dotti說：「目前，已有臨床研究數據表明CAR-T針對惡性膠質瘤(GBM)的治療潛力，但問題在於試驗中使用的靶抗原並不理想。此次，我們確定的是在GBM中高度表達的靶點。」




CSPG4.CAR-Ts 在小鼠膠質母細胞瘤模型中控制了腫瘤生長並延長了總生存期(圖片來源Sci. Transl. Med.)

 

在最新的這項研究中，研究人員發現CSPG4抗原在分析的67％的腫瘤中強烈表達。此外，該靶點也在腫瘤幹細胞中表達。這一點非常重要，因為其可能就是腫瘤復發的原因。在進一步的實驗中，Dotti及其同事報告了他們利用基因工程改造的T細胞攻擊表達CSPG4的膠質母細胞瘤細胞的結果，並相信這可能是針對大量膠質母細胞瘤患者的CAR-T細胞治療更有效的方法。

 

CSPG4在GBM樣本和GBM- NS中表達，並與侵襲性高的疾病相關(圖片來源Sci. Transl. Med.)

  

其他經過基因工程改造以識別不同靶點的CAR-T細胞的研究性療法包括EGFR III、IL-13Ra2和HER2。研究人員報告說，與其他方法有關的一個問題是腫瘤「異質性」，其中膠質母細胞瘤細胞不全部表達靶標，允許一些癌細胞逃脫T細胞的識別。


CSPG4.CAR-Ts 不會引起由於抗原丟失的腫瘤逃逸(圖片來源 Sci. Transl. Med.)

 

Dotti說：「我們的假設是，以CSPG4為靶點將克服這種異質性。」

 

UNC Lineberger的研究人員發現，基因工程改造的靶向CSPG4的T細胞能夠在多種疾病模型中控制腫瘤細胞的生長。在細胞培養中，工程化T細胞有效地消除了表達CSPG4的膠質母細胞瘤細胞，而在常規的T細胞存在下，癌細胞則繼續生長。而且，值得注意的是，工程化的T細胞還延長了小鼠膠質母細胞瘤模型中的存活時間，控制了腫瘤的生長。

 

由此可見，anti-CSPG4 CAR-T細胞療法在體外和小鼠研究中非常有效，雖然它不能治癒所有的腫瘤，但研究人員認為其作為一種單一或聯合治療方式是非常有前途的。




TNF-α影響CSPG4的表達(圖片來源 Sci. Transl.Med.)

 

此外，研究人員還發現了通過上調腫瘤細胞上CSPG4的表達，潛在的增加治療有效性的機制。在小鼠研究中，高水平的TNF-α分子信號與CSPG4的表達增加有關。因此，研究人員認為，利用TNF-α途徑可以使靶向CSPG4的CAR-T細胞治療更有效。

 

Dotti指出，他們確實看到了腦癌細胞的免疫抑制反應，可能會限制CAR-T細胞對膠質母細胞瘤的反應，這是研究人員希望在未來研究中解決的一個問題。

 

但總體而言，研究人員表示，早期的研究顯示了以CSPG4靶點的CAR-T細胞治療的前景。目前，UNC Lineberger的研究人員已經啟動了CAR-T細胞療法治療血癌患者的臨床試驗，與此同時，針對膠質母細胞瘤的臨床試驗也在計劃啟動中。Dotti表示，他們打算將這種治療方法擴展到實體瘤，膠質母細胞瘤只是計劃在不久的將來治療的腫瘤之一。」

 

正如所設想的那樣，該試驗將重點關注已經復發並需要額外手術的晚期疾病患者。為了進一步確保參與未來研究的患者的安全性，研究人員計劃在治療中加入所謂的「安全開關」，以便在發現毒性效應的情況下快速消除T細胞。

 

在此，我們期待著後續的臨床研究能夠順利進展，早日在治療膠質母細胞瘤方面取得新突破，為廣大腦瘤患者帶來生存希望。

 

參考出處：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731

http://unclineberger.org/news/researchers-identify-brain-cancer-immunotherapy-target

http://uncnews.unc.edu/2018/02/28/unc-lineberger-researchers-identify-molecular-target-for-brain-cancer-that-could-control-tumor-growth-and-lead-to-better-treatment/

https://www.eurekalert.org/multimedia/pub/164225.php

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