功能神外| 北京豐臺醫院鄭重:ANT-DBS治療藥物難治性癲癇 如何做到...

點評：

癲癇是一種反覆發作的嚴重威脅人類健康的神經系統慢性疾病。世界衛生組織（WHO）統計表明，癲癇患病率在5‰-11.2‰之間，全世界約有5000萬癲癇患者，在我國約有900萬癲癇患者，包括活動性癲癇600萬，而且每年新增病例約40萬。所有癲癇患者中大約有20-30%的患者（我國120萬-180萬）為藥物難治性癲癇，需要進行手術治療，但約有1/3患者不適合常規切除性手術，對這部分患者，神經調控療法是一個有益的補充。丘腦前核經由乳頭丘腦束接受乳頭體纖維投射，再投射至扣帶回、眶額回和內側前額葉皮質,是Papez邊緣環路上的重要節點。由於邊緣環路在癲癇放電傳播中起到重要作用，基於神經解剖環路，有些學者推測，對於致癇病灶位於邊緣環路或者癲癇放電在邊緣環路中傳播，丘腦前核可能是治療靶點。2010年美國多中心隨機對照研究SANTE（Stimulation of Anterior Nucleus of Thalamus for epilepsy）發表，結果提示雙側丘腦前核（anterior nucleus of thalamus）刺激對於部分性發作/繼發全面性發作的癲癇患者有效。

北京天壇醫院功能神經外科-豐臺癲癇中心是國內率先開展丘腦前核電刺激術治療頑固性癲癇的單位之一，再此方面取得了豐富的經驗，其療效與SANTE研究相近，為藥物難治性癲癇患者的外科治療開拓了新的途徑。但在病例的選擇上，要對每例患者進行詳盡的個體化「解剖⁃電⁃臨床」分析，選擇合適的適應症，可提高手術的有效率。在技術操作層面，放置電極精準性關乎術後的治療效果，故靶點可視化技術和術中電生理監測必不可少。經側腦室丘腦前核靶點與傳統腦實質內深部核團不同，可能會發生實際電極觸點偏離和移位可能，需要操作醫生逐步熟悉和熟練。此外，對於丘腦前核DBS隨著刺激時間的延長，有效率有逐步增高的趨勢，臨床醫生對此也應有充分認識和理解。同時術後程控也是影響治療效果的重要因素，低頻電刺激從動物實驗和電生理的角度證實可治療癲癇的有效性，值得進一步探索。

北京天壇醫院張建國、楊岸超

2019年10月26-27日，中國神經調控聯盟首屆年會在北京舉行（詳見日程）。在本次會議上，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科主任醫師張凱教授、北京豐臺醫院神經外科鄭重主任醫師以《ANT-DBS治療藥物難治性癲癇》主題做學術報告。

鄭重醫師在報告中介紹了中心共完成了21例的ANT-DBS（2015年3月-2018年10月），其中隨訪和統計分析了8例ANT-DBS治療難治性部分性癲癇數據發現，癲癇發作次數減少54%左右，癲癇嚴重程度的解率達到46%，生活質量也較術前有明顯的改善，這些數據和國外的報導，包括SANTE研究相差不大。ANT-DBS適用於藥物難治性癲癇，尤其是對於邊緣系統起源的有意識障礙的部分性癲癇發作的患者效果更佳。

鄭重醫師在報告中小結：ANT-DBS目前已經證實了其對藥物難治性癲癇是有一定療效的；SANTE試驗也證實了其臨床價值及安全性，並且對認知的改善情況，但是也有一部分病人術後可能會出現抑鬱或者記憶力下降；目前，ANT-DBS如何精確靶點的定位、如何最大化術後認知的改善、如何選擇合適的手術適應症以及術後程控等，我們需要進一步探索；同時，低頻電刺激從動物實驗和電生理的角度上，證實了對治療癲癇的有效性，但是臨床數據還是比較少，值得進一步探索。

發言要點如下:(本文經發言者審核)

演講要點整理

一、ANT-DBS和SANTE研究

1.歷史

丘腦前核電刺激(ANT-DBS)在上世紀八十年代，首次報導了6例癲癇的複雜部分性發作（CPS）患者接受了ANT-DBS治療，術後有4例患者癲癇發作得到了明顯的控制，開啟了ANT-DBS治療藥物難治性癲癇的新篇章。

2010年首個關於ANT-DBS治療難治性癲癇的多中心雙盲隨機對照研究（SANTE研究）發表，成為了ANT-DBS治療藥物難治性癲癇劃時代的裡程碑。

2.SANTE研究

多中心雙盲隨機對照實驗：共有110例癲癇患者入組，在這個實驗的早期，前三個月有一半的病人沒有開機，只有一半的病人開機，三個月以後，所有的患者均開機。

SANTE研究進行一年的隨訪結果比較不錯，癲癇發作平均減少41%，有54%的患者發作減少50%以上；5年的隨訪結果，發現癲癇發作的平均減少有所升高，達到69%，其中68%的患者發作減少能到50%以上。

同時SANTE研究也表明對神經心理評估方面也驗證了ANT-DBS的安全性和有效性，在操作功能、焦慮、抑鬱、情緒波動、認知能力等方面和術前相比有明顯的改善，但是它也有一定的風險，和傳統的DBS手術相比是差不多的，包括顱內出血、昏迷等，裝置相關的一些不良反應，包括感覺異常、局部疼痛、電極斷裂、感染等；此外還有刺激相關的一些不良反應，主要是記憶力下降和抑鬱這方面。

3.機制研究

對於DBS控制癲癇的作用機制，目前不是說特別明確。

大家都知道癲癇發作的起始和擴散與腦網絡中的一些環路有著密不可分的一些關係，比如Papez環路、丘腦-皮質網絡等密切相關；目前DBS大多數靶點都位於這些環路中，比如說丘腦前核、海馬等；DBS可以通過電刺激這些環路中某一局限區域的腦組織，從而調節環路中的其他結構獲得更廣泛區域的神經元的興奮性，來降低神經元的興奮性，或者提高癲癇發作的閾值，以達到減少癲癇發作的目的。

4.ANT是目前治療癲癇最常用的DBS靶點

ANT與邊緣系統有廣泛的聯繫，是Papez環路和皮質丘腦環路中的一部分，通過乳頭丘腦束和穹隆與海馬聯繫，然後投射到扣帶回和新皮層，與額葉、顳葉甚至頂葉有些廣泛的行為聯繫。高頻電刺激ANT可以降低同步化的程度，增加海馬和新皮層的抑制性，抑制局灶性發作向新皮層的擴散。

5.機制討論-海馬神經元增殖和炎性反應及神經元損傷、神經元凋亡和遞質

在此基礎上，我們團隊也進行了一些基礎方面的研究，比如說對海人酸模型的大鼠和條件對照組的大鼠進行ANT-DBS，發現海馬神經元增殖相關標記物的基因表達和蛋白質的表達是上調的，包括NeuN,Ki67和DCX，而且也發現在建模後早期，腦深部電刺激可以下調神經元的炎性反應以及神經元的損傷過程。

同時ANT-DBS也發現，可以抑制海馬CA3區的神經元凋亡。

利用微透析的方法對海馬進行刺激前、刺激中和刺激後的監測，我們發現ANT-DBS可以抑制興奮性神經遞質，激活抑制性神經性遞質，而且發現ANT的EO時間其實是早於EcoG時間。

6.預後分析

我們也做過ANT-DBS治療難治性部分性癲癇的手術方法及療效分析，8例患者有腦炎的患者，有發育不良的患者，有一些考慮癲癇灶位於主要功能區但是沒法做切除性手術，我們進行了ANT-DBS的植入。

我們隨訪時間平均18個月，術後隨訪統計發現，癲癇發作次數減少54%左右，癲癇嚴重程度的緩解率達到46%，生活質量也較術前有明顯的改善。

7.其他一些應用報導

ANT-DBS似乎對所有癲癇病人都有效，對顳葉癲癇更有效，除SANTE研究之外，另外一個開放標籤研究也表明，ANT-DBS對顳葉或者邊緣系統相關癲癇似乎更有效，尤其是對於顳葉或者額葉邊緣系統起源的有意識障礙的部分性癲癇發作的患者，比顳地外癲癇更有效。

二、手術過程

1.解剖基礎

丘腦被Y形內髓板分為前、外、內三個核群，ANT位於前方，包括四個亞核：Apr、DSF、AM和AD，我們刺激的主要核團是Apr。

ANT各個亞核之間和邊緣系統，包括額頂葉的內側面和整體內側面等，是有一些相關的神經纖維聯繫的。

圖譜上，ANT在軸位上，基本與中線平行，頭端稍微向內；冠狀位上，ANT腹側向內，背側向外；矢狀位上，ANT頭端向腹側，尾端朝向背測。

2.靶點定位

手術關鍵是精準定位，我們一般有三個方法定位靶點，第一個方法是間接定位法，依靠圖譜；第二個方法讓靶點可視化，直接定位；第三個方法是術中電生理定位。

間接定位-根據圖譜，大家可以發現在矢狀位上MCP旁5~6.5毫米層面上，ANT的背側到腹側的路徑是最長的；在冠狀位上，MCP前1.5~2毫米，ANT的面積最大；在軸位上，MCP背側12~14毫米，這時ANT的面積最大，所以基於圖譜，我們術中一般選擇的既定靶點坐標是MCP上12毫米，旁開5毫米，前方2毫米。

當然，這是理論的穿刺路徑。在實際過程中，因為個體差異，ANT的靶點坐標，實際的靶點坐標和疾病靶點坐標是有差異的，也有研究表明，ANT的位置相對疾病靶點，它的實際位置可能更淺表一些，更偏前和偏外一點，所以說，靶點的可視化比較重要。

直接定位-可視靶點，包括有些患者因為早期的病變，或者說本身的腦室的不對稱性，所以說不能完全依賴既定坐標，我們進行程控時也要看電極觸點在核團中的位置，所以說靶點的可視化對於我們是比較重要的。

從國外文獻報導和結合我們實踐，STIR圖像與圖譜對比，做3D-T1+C，傳統軸位T2，矢狀位、軸位及冠狀位的STIR+CT掃描，可以更清晰的顯示灰白質的對比幅。大家可以看到左側這個圖像相對於圖譜來講還是比較清楚的，包括API乳頭丘腦束和圖譜對比，還是能更好的顯示ANT的一些核團的位置。

術中電生理定位-MER，根據穿刺的部位不同，它可能電信號也是不一樣，比如在腦室內信號，它可能是背景比較低頻，沒有明顯放電的背景波；如果進入到丘腦表面以後，可以看到一些散在的放電；如果再往下走到髓板以後，它的電信號可能會消失；如果再往深部走，到達DM核之後可能又出現放電，而且放電的信號相對ANT更加密一些。

這張圖也表明，不同結構MER信號特點是不一樣的，在ANT可能有放單細胞，但是相對來講稍微稀疏一些，如果在髓板內，它的放電會消失；進入到DM或者VA核之後，它放電密度相對更加多一點。

實際手術過程中，我們發現，如果說偏內偏外，或者說在正常路徑相比，它經過的電生理信號是不一樣的，比較典型的是進入到腦室之內是沒有電信號，然後到丘腦表面或者進入到丘腦之後，出現電信號，然後往深部走，電信號就消失，再往深部走，電信號恢復，而且可能比ANT電信號稍微要密一些。

三、電極植入

1.確定針道

和傳統的DBS比較，ANT-DBS電極植入沒有什麼特殊的。安裝頭架儘量與AC-PC平行；切口選擇，我們一般在標記中線旁1.5-2公分左右直切口；鑽孔一般冠狀縫前1公分左右鑽孔，另外我們在術前就把鑽孔的位置標記出來，這樣在電極植入之前設計針道的過程中，直接把入針點和靶點都固定下來，這樣針道就固定了，可以預判電極在丘腦內的深度和各個觸點的位置。

2.對套管針和微電極選擇

我們建議是一般選擇長套管，長套管針距靶點10毫米左右，靶點的設計一般在丘腦表面下7.5~8毫米左右，套筒的末端到丘腦表面只有2~3毫米的距離，原則上距離越近就越能避免將來在電極植入過程中，電極在丘腦表面打滑；此外，微電極一般也是選擇把微電極向前推尖端3毫米的微電極，3毫米微電極可以使微電極的外套管完全進入到丘腦內，相當於打了一個微隧道，這樣也是減少電極植入時在丘腦表面打滑。

3.電極位置

特別注意電極尖端位於ANT腹側DM核；電極植入要求4個觸點完全進入到丘腦實質內，最終尖端位於DM核；

電信號記錄：一般距丘腦上10毫米的記錄，出現丘腦電信號之後，電極再向下行7.5毫米。

四、術後程控

參數的選擇，各個學者持有不同的意見。我們團隊主要是依據SANTE研究參數為主要的參考依據，主要採取高頻的電極。

我們開機均為住院開機，刺激觸點選擇依據術後磁共振或者術中CT和術前磁共振的融合，判定電極的位置，選擇合適的觸點。

一般先開機一側，觀察有沒有負反應，如果沒有，再開另一側，觀察負反應，如果有負反應，可能需要調刺激參數，調整刺激模式，或者說更換刺激觸點，以達到副反應降到最低。

五、隨訪

2015年3月份到2018年10月份，我們中心共完成了21例的ANT-DBS，隨訪時間是8~26個月，平均15個月，癲癇發作平均減少將近50%，和國外文獻的報導相差不多。

我們所有的患者均行高頻電刺激，其中1例患者出現嚴重抑鬱，2例患者出現了記憶力下降。

記憶力下降和抑鬱和國外文獻報導也是差不多的。對這3個病人，我們嘗試調整刺激參數，從高頻電刺激嘗試換到低頻電刺激，其中第1個病人因為第1個月發作頻率增加，我們放棄了低頻刺激，其餘2個病人的刺激第2個月之後均有明顯改善，所以低頻電刺激相對也是有一定療效的。

同時也有文獻研究表明，無論低頻或者高頻刺激ANT都可以導致海馬去同步化，從而達到治療癲癇；不同類型的研究對刺激參數也是不一樣的，但是大家都是選擇高頻為主，各家報導的有效率也是不一樣的。

六、小結

ANT-DBS目前已經證實了其對藥物難治性癲癇是有一定療效的；SANTE試驗也證實了其臨床價值及安全性，並且對認知的改善情況，但是也有一部分病人術後可能會出現抑鬱或者記憶力下降。

目前，ANT-DBS如何精確靶點的定位、如何最大化術後認知的改善、如何選擇合適的手術適應症以及術後程控等，我們需要進一步探索；同時，低頻電刺激從動物實驗和電生理的角度上，證實了對治療癲癇的有效性，但是臨床數據還是比較少，值得我們進一步探索。

演講者簡歷

鄭重，北京豐臺醫院神經外科，主任醫師，醫學碩士。2003年畢業於天津醫科大學，10餘年來一直投身於功能神經外科專業，師從國內著名功能神經外科專家張建國教授，並取得碩士學位，致力於難治性癲癇的術前評估及外科手術治療，並對三叉神經痛與面肌痙攣的手術治療有豐富的臨床經驗。目前工作於北京天壇醫院豐臺癲癇中心，該中心長期有北京天壇醫院著名神經外科專家張建國教授、張凱教授、神經內科專家邵曉秋教授進行查房、會診、討論及手術。中心開放床位50餘張，配有高清數字視頻腦電監測儀13臺，術中電生理監測儀1臺。並建立術前病例會診討論室、功能及心理評估室、資料存儲室，並搭建科內計算機網絡化平臺，實現資料的共享與存儲。並配有CRW頭架及手術計劃系統一套 ，SINO手術機器人一臺，影像處理工作站一臺，可以開展難治性癲癇的術前評估、立體定向下顱內電極植入術（SEEG）、致癇灶切除術、大腦半球離斷術、大腦半球切除術、迷走神經刺激術（VNS）、腦深部電刺激（DBS）治療難治性癲癇，同時開展腦深部電刺激術治療帕金森病、顱內腫瘤切除術、微創腦腫瘤活檢術及顱腦外傷、腦出血的外科治療等。在國內率先開立體腦電圖引導下下丘腦錯構瘤熱凝毀損術及腦室旁灰質異位射頻毀損術，取得豐富的臨床經驗。

編審團隊

楊岸超 副教授，北京天壇醫院功能神經外科主任醫師、醫學博士、中華醫學會會員、《中華神經外科(英文版)》審稿人。