2020年3月23日訊 /
生物谷BIOON /--一種已經用於治療愛滋病的藥物組合。第二次世界大戰期間首次試驗的一種瘧疾治療方法。去年，一種對抗伊波拉病毒的新型抗病毒藥物宣告失敗。這些藥物中是否有一種能使COVID-19患者免於嚴重傷害或死亡？上周五，世界衛生組織(WHO)宣布了一項名為SOLIDARITY的大型全球試驗，以確定是否有治療這種新型冠狀病毒感染的方法。冠狀病毒是一種危險的呼吸道疾病。這是一項前所未有的努力--在大流行期間迅速收集可靠的科學數據的全面、協調的努力。這項研究可能包括幾十個國家的數千名患者，它的設計儘可能簡單，這樣即使醫院不堪忍受COVID-19患者的衝擊也能參與。
COVID-19患者中約15%患有嚴重疾病，醫院不堪重負，急需治療。因此，研究人員和公共衛生機構並沒有從零開始研製出可能需要數年時間才能開發和測試的化合物，而是希望將已經批准用於治療其他疾病、且已知基本安全的藥物重新利用。他們還在研究未經批准的藥物，這些藥物在與另外兩種致命的冠狀病毒的動物實驗中表現良好，這兩種病毒會導致嚴重急性呼吸道症候群(SARS)和中東呼吸症候群(MERS)。
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減緩或殺死新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的藥物可以挽救重病患者的生命，但也可以採取預防措施，以保護醫護人員和其他感染高危人群。治療也可以減少病人在重症監護病房的時間，騰出關鍵的病床。
科學家們已經提出了幾十種現有的化合物進行測試，但世衛組織目前的重點是它所說的四種最有前途的治療方法：一種名為瑞德西韋的實驗性抗病毒化合物；瘧疾藥物氯喹和羥基氯喹；聯合使用兩種愛滋病藥物洛吡那韋和利託那韋；同樣的組合加上幹擾素，一種可以幫助削弱病毒的免疫系統信使。在COVID-19患者中使用它們的一些數據已經出現了--HIV組合在中國的一項小型研究中失敗了--但是世衛組織認為有必要對更多的患者進行大規模的試驗。
以SOLIDARITY的方式招收參與者將會很容易。當一位確診的COVID-19病例被認為符合條件時，醫生可以將患者的數據輸入世衛組織網站，包括任何可能改變疾病進程的潛在情況，如
糖尿病或愛滋病毒感染。參與者必須籤署一份經掃描並以電子方式發給世衛組織的知情同意表格。在醫生說明他或她的醫院提供哪些藥物後，網站將隨機選擇患者使用其中一種藥物或當地標準的COVID-19治療。
世衛組織免疫疫苗和生物製品司的醫學官員Ana Maria Henao-Restrepo說："在這之後，就不需要更多的測量或文件。"她說，醫生將記錄病人出院或死亡的日期、住院時間以及病人是否需要吸氧或換氣。"就是這樣。"
該設計並不是醫學研究的黃金標準--雙盲，因此當患者知道他們收到了一種候選藥物時，可能會產生安慰劑效應。但世衛組織表示，我們必須在科學的嚴謹性和速度之間取得平衡。Henao-Restrepo說，這項
臨床試驗的想法是在不到兩周前提出的，該機構希望下周能建立支持性文件和數據管理中心。"我們在創記錄的時間內完成了這項工作，"她說。
紐約大學朗格尼醫學中心(New York University Langone Medical Center)的生物倫理學家Arthur Caplan說，他喜歡這項研究的設計。Caplan說："沒人想要給那些身負重擔、甘冒風險的前線護理人員增加負擔。" Caplan建議，沒有負擔過重的醫院或許能夠記錄更多有關疾病進展的數據，比如通過跟蹤體內的病毒水平。但對於公共衛生而言，現在最重要也最簡單的結果是衡量哪種藥物最有效。柏林大學的病毒學家Christian Drosten說："我們真的不了解這種疾病，例如我們還不知道咽拭子的病毒載量下降的意味著什麼。"
周日，法國國家醫學研究所(INSERM)宣布將在歐洲協調一項名為Discovery的附加試驗，該試驗將以世衛組織為榜樣，包括來自至少7個國家的3200名患者，其中800名來自法國。該試驗將測試除氯喹外的相同藥物。Heneo Restrepo說，其他國家或臨終關懷機構也可以組織附加研究。他們可以自由地進行額外的測量或觀察，例如在病毒學、血氣、化學和肺部成像方面。她說："雖然對這種疾病的自然史或試驗治療的效果進行有組織的額外研究很有價值，但它們不是核心要求。"
Restrepo說，首先測試的藥物清單是由一組科學家為世衛組織擬定的，他們自1月份以來一直在評估候選療法的證據。該小組選擇了最有可能起作用、以前使用的安全數據最多的藥物；而且，如果試驗證明這些藥物有效，這些藥物很可能足夠治療大量患者。
以下是SOLIDARITY臨床實驗將要測試的治療方法：
瑞德西韋
新型冠狀病毒給了這種化合物第二次發光的機會。瑞德西韋最初是由Gilead公司研發用於對抗伊波拉病毒和相關病毒的，它通過抑制一種關鍵的病毒酶--RNA依賴的RNA聚合酶來抑制病毒的複製。
研究人員去年在剛果民主共和國伊波拉病毒爆發期間測試了瑞德西韋，以及其他三種治療方法，但是沒有任何效果。但它針對的酶與其他病毒相似。2017年，北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員在試管和動物實驗中發現，這種藥物可以抑制導致SARS和中東呼吸症候群(MERS)的冠狀病毒。
圖片來源;The Scripps Research Institute
在美國確診的第一例COVID-19患者是華盛頓州的一名年輕男子，他在病情惡化時接受了瑞德西韋治療；根據《New England Journal of Medicine》(NEJM)的一份病例報告，他的病情在第二天有所改善。另一名接受了瑞德西韋治療的加利福尼亞病人--醫生們本以為他可能活不下去了--也康復了。
這些來自個案的證據並不能證明一種藥物是安全有效的。儘管如此，從SOLIDARITY試驗的藥物來看，"瑞德西韋最有可能用於臨床"，長期致力於冠狀病毒治療的上海復旦大學的姜世勃說。蔣特別喜歡這種可以高劑量給藥但是不會引起毒副作用的藥物。
然而，愛荷華大學冠狀病毒研究人員Stanley Perlman說，如果在感染早期使用這種藥物，就像大多數其他藥物一樣，它的效力可能會大得多。他說："你真正想做的是給那些出現輕微症狀的病人開這種藥。但是你不能這麼做，因為這是一種靜脈注射藥物，價格昂貴，而且每100個人中就有85人不需要它。"
氯喹和羥基氯喹
在上周五的新聞發布會上，唐納·川普總統稱氯喹和羥基氯喹是"遊戲規則的改變者"。"我感覺很好，"川普說。他的言論導致人們對已有幾十年歷史的抗瘧疾藥物的需求激增。(Caplan說："這讓我想起了廁紙現象，大家都跑去商店買廁紙。")
WHO設計SOLIDARITY的科學小組團結最初決定把這兩種藥物排除在外，但隨後改變了想法。因為3月13日在日內瓦舉行的一次
會議上，這兩種藥物在許多國家引起了相當大的關注。這種廣泛的興趣促使"有必要審查新出現的證據，以便就其潛在作用作出決定。"
關於這兩種藥物可用的數據很少。這些藥物的作用原理是降低內泌體的酸性，內泌體是細胞內部用來吸收外部物質的隔間，一些病毒可以通過這些隔間進入細胞。但是SARS-Cov-2的主要進入途徑是另一種途徑，利用其所謂的突刺蛋白附著在人體細胞表面的受體上。細胞培養的研究表明，氯喹對SARS-CoV-2有一定的活性，但所需的劑量通常很高，可能會導致嚴重的毒性。
氯喹對另外兩種病毒性疾病--登革熱和基孔肯雅病--的細胞研究結果令人鼓舞，但在隨機
臨床試驗中，這兩種藥物對人體的效果並不理想。感染基孔肯雅病的非人靈長類動物在服用氯喹後情況更糟。"研究人員已經在一種又一種病毒上試驗過這種藥物，但它在人類身上從未奏效。所需的劑量實在太高了，"德國吉森大學肺部感染專家Susanne Herold說。
關於COVID-19患者的結果尚不明確。中國研究人員在《BioScience》雜誌上發表的一篇文章中稱，他們給100多名患者服用了氯喹，並宣傳了氯喹的益處，但這一說法背後的數據尚未公布。世衛組織指出，中國總共有20多項COVID-19研究使用了氯喹或羥基氯喹，但它們的結果很難獲得。"世衛組織正在與日內瓦特派團的中國同事進行接觸，並已得到改善合作的保證；然而，關於氯喹的研究還沒有共享數據。"
法國研究人員發表了一項研究，他們用羥基氯喹治療了20名COVID-19患者。他們的結論是，該藥顯著降低了鼻拭子中的病毒載量。但這不是一項隨機對照試驗，也沒有報告死亡等臨床結果。在周五發布的指南中，美國危重症護理醫學協會表示，"沒有足夠的證據來發布對患有COVID-19的危重症成人使用氯喹或羥基氯喹的建議。"
特別是羥基氯喹可能弊大於利。這種藥物有多種副作用，在極少數情況下會損害心臟。加州大學聖地牙哥分校的傳染病醫師David Smith說，由於有心臟病的人出現嚴重的COVID-19症狀的風險更高，這是一個令人擔憂的問題。"這是一個警告信號，但我們仍需要進行試驗。"更重要的是，急於將該藥用於COVID-19可能會使那些需要該藥治療
風溼性關節炎或瘧疾的人更加困難。
利託那韋/洛匹那韋
這種名為Kaletra的混合藥物於2000年在美國被批准用於治療愛滋病感染。
雅培公司開發的洛匹那韋是專門用來抑制愛滋病病毒蛋白酶的。愛滋病病毒蛋白酶是一種重要的酶，在新病毒組裝過程中，它能將一條長蛋白鏈裂解成多肽。由於洛匹那韋在人體內很快被我們自己的蛋白酶分解，所以這種混合藥物中含有低水平的另一種蛋白酶抑制劑利託那韋，這讓洛匹那韋的存留時間更長。
這種組合也可以抑制其他病毒的蛋白酶，特別是冠狀病毒。它在感染了MERS病毒的猴子身上顯示出了療效，在SARS和MERS患者身上也進行了測試，儘管這些試驗的結果並不明確。
然而，COVD-19的第一次試驗並不令人鼓舞。武漢的醫生給199名患者開了利託那韋/洛匹那韋，每天兩次，加標準治療，或者只用標準治療。他們在3月15日的NEJM上報告說，兩組之間沒有顯著差異。但是作者警告說，病人的病情非常嚴重--超過五分之一的人死亡--因此，治療可能為時已晚，於事無補。雖然該藥物通常是安全的，但它可能與通常用於重症患者的藥物相互作用，醫生警告說，它可能導致嚴重的肝損傷。
利託那韋/洛匹那韋+幹擾素
SOLIDARITY試驗還將會這兩種抗病毒藥物與幹擾素結合使用。幹擾素是一種調節體內炎症的分子，在感染了MERS的狨猴身上也顯示出了效果。目前，這三種藥物的組合正在沙烏地阿拉伯的中東呼吸症候群患者中進行試驗，這是該疾病的首次隨機對照試驗。
但是Herold說，在重度COVID-19患者身上使用幹擾素可能有風險。她警告說："如果在疾病晚期使用，很容易導致更嚴重的組織損傷，而不是幫助患者。"
圖片來源：NIH
成千上萬的病人
SOLIDARITY試驗的設計隨時可能改變。一個全球數據安全監測委員會將定期審查中期結果，並決定四種藥物中的任何一種是否有明顯的影響，或者是否可以因為明顯沒有影響而取消一種療法。其他幾種藥物，包括由日本富山化學公司生產的流感藥物favipiravir，也可能被添加到試驗中。
Henao-Restrepo說，為了從研究中獲得可靠的結果，可能需要招募數千名患者。阿根廷、伊朗、南非和其他幾個非歐洲國家已經籤署了協議。Henao-Restrepo說，世衛組織還希望進行一項預防試驗，使用相同的基本方案以測試可能保護衛生保健工作者不受感染的藥物。
根據INSERM今天發布的新聞稿，負責該試驗的歐洲同行Discovery將招募來自法國、西班牙、英國、德國和比荷盧三國的患者。這項試驗將由裡昂大學醫院中心的傳染病研究員Florence Ader領導。
Henao-Restrepo說，在疫情爆發期間進行嚴格的臨床研究總是一項挑戰，但這是抗擊該病毒取得進展的最佳途徑。我們認為隨機的證據是最好的證據。（生物谷Bioon.com）
參考資料：