從「可能唯一有效」到「不建議使用」,WHO對瑞姆昔韋出爾反爾?

2020-12-05 掙脫枷鎖的囚徒

最新發表在BMJ雜誌上世界衛生組織的covid-19生存指南中,WHO指南制定小組(GDG)表示,無論病情的嚴重程度,均不建議給COVID-19住院患者使用抗病毒藥物瑞姆昔韋。

理由是,目前尚無證據表明瑞姆昔韋可以改善covid-19患者的生存率或需要使用機械通氣的比例。

也就是說,WHO認為,目前沒有證據證明瑞姆昔韋可以有效治療covid-19。

有人或者會大惑不解:

WHO不是曾公開宣稱瑞姆昔韋是唯一可能有效治療covid-19的藥物嘛,現在怎麼又說沒用,甚至反對使用呢?

這不是出爾反爾嗎?

WHO曾經:瑞姆昔韋可能是唯一有效的藥物

的確,在新冠疫情爆發之初,WHO的官員在2月下旬曾經公開稱,瑞姆昔韋可能是治療covid-19唯一有效的藥物。

當時的原話是「There is only one drug right now we think that may have real effiiacy and that is remdesivir.」。

這話,翻譯過來是說,「迄今,我們認為只有一種藥物是真正可能有效的,那就是瑞姆昔韋。」

但是,這並非WHO對瑞姆昔韋有什麼成見,也不是出爾反爾,而是在現代循證醫學語境下,也就是「證據為王」的背景下,基於科學研究證據得出的結論。

WHO當初稱瑞姆昔韋可能是唯一有效的藥物是基於當時的背景和有限的證據。

當時的背景是,新冠病毒是一種新出現的病毒,沒有任何現成的,或者有證據支持其有效性的藥物可用。

而瑞姆昔韋作為一種核苷類RNA依賴的RNA聚合酶競爭性抑制劑的前體藥物,其代謝產物三磷酸核苷酸產物Remdesivir-TP(NTP)可以與RdRp競爭底物ATP,從而幹擾病毒RNA的合成。

由於RdRp廣泛存在於RNA病毒中,因此理論上講瑞德昔韋可能對所有RNA病毒都有一定抑制作用。

新冠病毒又恰好是一種包膜RNA病毒,因此理論上瑞姆昔韋可能對COVID-19的防治有效。

而且,當時有限的證據也證明瑞姆昔韋這種潛在的有效性。

這些證據包括:

在體外病毒抑制實驗中,瑞姆昔韋表現出了對包括中東MERS病毒在內的多種冠狀病毒複製的抑制;在小鼠動物試驗中,瑞姆昔韋對SARS和MERS病毒感染具有治療功效,而且還沒有明顯的耐藥性;當時最為重磅的證據是,在更接近於人類的恆河猴的實驗顯示,瑞姆昔韋對MERS病毒具有有效的預防和治療作用。儘管當時缺乏人類臨床試驗證據,但是,體外實驗和動物實驗中瑞姆昔韋對同為新型冠狀病毒的MERS病毒顯示出了有效的治療和預防作用。

而其他所有藥物,連這樣的證據都沒有;而且WHO當時說瑞姆昔韋是唯一可能有效的藥物,也沒有明確說就是有效,因而當時的說法沒毛病。

最新證據顯示瑞姆昔韋無效

正是基於早期的可能有效的證據,加之研發方吉利科學的推銷,瑞姆昔韋被很多醫生作為「同情藥物」用於一些危重新冠病人的治療,並認為取得了「很好」的療效。

與此同時,世界各地也開展了大量的臨床試驗研究。

儘管最早在我國進行的研究沒有顯示出瑞姆昔韋在治療covid-19上的效力;但是,美國國立衛生研究院(NIH)資助的研究顯示,儘管瑞姆昔韋不能有效降低covid-19病人死亡率,卻可以縮短住院時間。

基於此,FDA很快授予瑞姆昔韋在治療住院重症covid-19病人上的緊急使用授權;隨後,很多國家也陸續為瑞姆昔韋開了綠燈。

到前不久,FDA甚至已經正式批准瑞姆昔韋用於所有住院covid-19病人的治療。

但是,期間,並非所有的臨床試驗都證明瑞姆昔韋有效;相反,越來越多的研究證明,瑞姆昔韋不但不能降低covid-19病人的死亡率,也不能降低需要接受機械通氣的比率,不能縮短病人住院時間,不能改善住院病人的臨床表現。

總之一句話,瑞姆昔韋在治療covid-19病人沒有顯示出任何重要的有效性。

世界上很多研究機構,包括WHO也在不斷總結和更新這些試驗的數據並做出評價,以此來指導covid-19的治療。

比如,根據WHO的統計,到目前為止,世界範圍內已經註冊或正在進行有關covid-19幹預(治療)的臨床試驗多達2800多項,其中部分被納入WHO專門針對covid-19的團結試驗項目。

到10月15日,WHO對團結試驗中11266名住院covid-19患者使用瑞德昔韋,羥氯喹和洛匹那韋-利託那韋治療的結果,其中使用瑞姆昔韋的2570例,羥氯喹954例,洛匹那韋-利託那韋1411例,常規治療6331例)。

沒有證據顯示以上幾種藥物對改變covid-19病人結局方面有任何作用。

在此基礎上,WHO召集了28人的指南制定小組,其中包括24名專家和4名康復的covid-19,對最新的研究證據進行了綜合分析,發布了第二版covid-19生存指南,其中主要是關於瑞姆昔韋和皮質激素的使用,並承諾將陸續發布針對其他藥物和療法的指南。

其中,對於瑞姆昔韋的建議方面,不論是非重症,重症還是危重症,WHO指南都不建議(recommendation against)在所有住院covid-19病人使用瑞姆昔韋。

專家組強調,證據表明瑞姆昔韋對covid-19死亡率,機械通氣的需要性,臨床改善時間和其他臨床表現都沒有重大影響。

當然,專家組也承認,由於所有這些結果證據等級偏低,目前證據也不足以證明瑞姆昔韋就是無效的。

但是,由於沒有證據證明瑞姆昔韋的使用能夠改善患者重要的預後;同時,考慮到瑞姆昔韋可能存在重大損害的可能性,使用瑞姆昔韋可能的那些很小並且不確定的好處被專家組給對衝掉了。

基於利益/傷害平衡原則,專家組做出不推薦對所有住院covid-19使用瑞姆昔韋的建議。

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