可降解支架:我們走到了哪裡,未來又在哪裡?

作者：費金韜, 鄭博  北京大學第一醫院

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傳統金屬支架植入冠脈後，確實會帶來一些不可逆的影響，比如血管舒縮受限、長期異物刺激等，當然更會阻礙血運重建。因此，我們盼望支架能夠「事了拂衣去，深藏身與名」，於是生物可降解支架應運而生。

可降解支架簡史

42年前，當Grüntzig等用單純球囊擴張進行世界上第一次PCI時，可能對單純球囊擴張後的再狹窄並沒有什麼概念。為了對擴張後的血管進行支撐、降低再狹窄率，33年前我們又發明了支架。

至於可降解支架的出現，實際上也並不是很晚，目前為止大約有21年的歷史。雖然出現得早，研究也做了不少，但目前可降解支架在冠心病中的應用仍然受到嚴格限制，正如2018年ESC心肌血運重建指南中所提到的，可降解支架目前為止僅能用於科學研究目的。

最早的可降解支架是日本研發的Igaki–Tamai，是一款聚合乳酸製成的無藥物塗層支架。2012年Circulation上報導了植入Igaki–Tamai的50名患者10年隨訪結果，血管內超聲（IVUS）發現，絕大多數支架都在3年內消失，而1年、5年、10年的靶血管血運重建率分別為16%、18%、28%，讓當時的眾人看到了一點希望。

隨後入場的是目前可降解支架領域最重要的玩家——Absorb，同樣由聚合乳酸製成以保證可吸收，與享譽盛名的CoCr-EES支架（鈷絡合金支架梁+依維莫司塗層，代表作為Xience）一樣使用依維莫司塗層以減少再狹窄。2010年，根據ABSORB研究的結果，獲得了歐洲的CE認證；而更為謹慎的美國FDA，則在2015年ABSORB III研究結果出爐後批准其在美國使用。

2015年發表在NEJM上的ABSORB III研究將2008名患者按照2：1的比例分入Absorb組或「金標準」CoCr-EES組，隨訪1年內的靶病變失敗率在Absorb組為7.8%，在CoCr-EES組為6.1%。儘管存在小小差異，但卻達到了最初設計的非劣效終點。

然而，晴朗的天空隨後卻出現了一片又一片陰雲。2016年Lancet上的一篇薈萃分析匯總了此前3738名患者的1年隨訪結果，認為Absorb可能會增加支架內血栓風險近1倍，尤其在植入最初30天內，風險更是增加了2.11倍。同樣在2016年Lancet上發表ABSORB II的3年隨訪結果則發現，Absorb組的複合終點（心臟死亡、靶血管心梗與靶血管血運重建）為CoCr-EES組的2.17倍。

2017年發表在NEJM上的AIDA研究成為了壓倒駱駝的最後一根稻草。該研究共1845名患者隨機植入Absorb支架或CoCr-EES支架，在隨訪2年時儘管靶血管失敗率沒有出現顯著差異，但Absorb組的支架內血栓風險為3.5%，遠大於CoCr-EES組的0.9%。隨後，就在2017年，Absorb被撤出市場。

由於Absorb存在自身缺陷（比如支架梁厚度、降解速度、機械強度等），目前尚不能得出可降解支架沒有前景的結論。近幾年我國自己的可降解支架研發熱情也非常高漲，目前為止取得了不錯的成果，代表作品有華安的Xinsorb、樂普的NeoVas、微創的Firesorb、先健的IBS、阿邁特的AMsorb等，我們會在最後進行介紹。

要想了解可降解支架，還是要從Absorb開始。

1. Absorb

Absorb支架使用了最常用於可降解支架的聚合乳酸，現在也有以鎂或鐵為基礎的可降解支架。聚合乳酸植入後會降解為乳酸單體，最終代謝為CO2和水，實現「可降解」。

相比於金屬，聚合乳酸最大的問題在於機械強度不足，因此支架梁不得不變得更厚，儘管如此，其強度也只能達到金屬支架的一半。支架覆蓋血管壁面積從CoCr-EES的13%變為了Absorb的27%，阻礙了內皮覆蓋支架梁，為之後出現不良事件埋下伏筆。

在進入臨床試驗前，Absorb在豬、兔等動物上進行了一些動物試驗。

一項研究評估了豬冠脈內263枚Absorb與72枚CoCr-EES，發現不同時間點造影與IVUS顯示的最小管腔面積在兩種支架之間並不相同。在植入的6個月內，Absorb的管腔縮小比CoCr-EES更為嚴重；然而在12-42個月時，植入Absorb的血管管腔逐漸增大，而CoCr-EES組沒有發現管腔增大。這種變化可能由於支架降解後不再影響血管重塑，因而隨著實驗動物長大而管腔增大，但金屬支架則不具備這種優點。

組織學觀察發現，1個月與6個月時，Absorb的狹窄確實較嚴重，但在30個月、36個月與42個月時則反轉過來，Absorb的狹窄更輕。在植入1個月後，所有支架都被內膜完整覆蓋，不過兩種支架周圍都出現了纖維蛋白。Absorb的炎症積分在6、12、18個月都明顯更高，12個月時更是達到頂峰。隨後，儘管炎症積分下降，但在30、36、42個月時仍顯著比CoCr-EES高。在1個月與3個月時，僅有0.7%的Absorb發生斷裂，但和既往相同時間點的micro-CT掃描結果相比顯得有些低估。掃描電鏡發現儘管兩種支架的厚度不同，但在1個月時Absorb與CoCr-EES都能完全內皮化。不過在另一項使用兔子的研究中，Absorb在28天時的內皮覆蓋率要低一些。所以在不同的動物模型中，內皮化存在不小的差異，很難推測人類冠脈的內皮化情況。

Ormiston等則在體外動脈研究中發現，在主支動脈球囊擴張中（球囊直徑5.5 mm，壓力22 atm），3.0 mm Absorb不發生斷裂的後擴張閾值為20 atm & 3.8 mm；在3.0 mm非順應性邊支球囊擴張中，Absorb斷裂閾值為10 atm；而對於Multi-Link型支架，22 atm無論主支還是邊支均不會發生斷裂。非順應性球囊的Mini-kissing後擴張在3.0 mm的Absorb中安全閾值為5 atm，但即使20 atm時Multi-Link型支架也不會斷裂。另外一項暫未發表的動物研究中，micro-CT顯示1、3、6個月時Absorb斷裂率逐漸增加，同時也發現鈣化明顯增加（尤其在靠近管腔處），推測可能聚合乳酸降解促進了鈣化。

內皮化過程中，血流剪切非常重要，低內皮剪切力會影響內皮化速度。無論支架梁厚度如何，非流線形的支架梁都會降低剪切力，從而內皮化速度減慢；同時，纖維蛋白原、炎症細胞的滯留時間增加，共同導致血栓風險增加。同樣的道理，增厚的支架梁也會增加血栓風險。

圖1  厚支架梁增加血栓風險

圖2  薄支架梁降低血栓風險

在既往的動物實驗中發現，支架梁厚度＞100 μm時血栓風險明顯高於支架梁厚度＜100 μm。Simon等在體外證實支架梁厚度會影響內皮細胞覆蓋與遷移，分界點為75 μm。不過我們也要注意，人類的內皮化速度要明顯慢於這些實驗動物，因為實驗動物往往更年輕，動脈更健康，而冠心病患者年紀更大，血管條件也更差。

在豬實驗中，Absorb厚支架梁導致的血栓形成風險明顯高於目前市面上能見到的幾種薄支架梁支架。在兔實驗中，Absorb的內皮化速度明顯比藥物洗脫支架或裸金屬支架慢。除支架梁厚度外，Absorb覆蓋的血管壁面積大（27%，對比Multi-Link型支架的13%），同樣會阻礙內皮化過程。

目前，大規模、多中心的幾項臨床研究顯示，Absorb與CoCr-EES在1年時心臟性死亡或靶病變血運重建風險相似，但支架內血栓風險更高，大約為1.3% vs. 0.5%。大型薈萃分析顯示，無論是早期（＜30天）、晚期（30天-1年）還是極晚期（＞1年）支架內血栓，Absorb都比CoCr-EES更高；同時，缺血驅動的靶病變血運重建在Absorb組也更高，但兩組的心臟性死亡風險相同。

在2018年，上面提到的AIDA研究又公布了全部的2年隨訪結果，顯示靶血管失敗複合終點（心臟性死亡+心肌梗死+靶血管血運重建）在Absorb組為11.0%，而CoCr-EES組為9.9%，雖然符合開始定下的非劣標準，但支架內血栓風險仍然為3.76倍。ABSORB II公布的3-4年間隨訪結果發現，事件風險會逐漸衰減，Absorb組的靶血管失敗複合終點由10.5%增加到了11.5%，CoCr-EES組則從5.0%增加至6.0%，在此期間兩組都沒有發生支架內血栓。

我們必須思考一個問題：什麼因素才是支架內血栓形成最重要的？（推薦閱讀：成功PCI術後卻死亡，冠脈介入後最嚴重的併發症了解一下）支架內血栓通常與植入過程最為相關，比如支架直徑選擇不當、支架貼壁不良、支架膨脹不全等，而與支架本身的關係較小。目前提倡的PSP——良好預擴張（optimal Pre-dilatation）、恰當選擇支架尺寸（vessel and device Sizing）、後擴張（Post-dilatation）——可以顯著減少支架內血栓風險。既往的RCT研究與隊列研究顯示，平均後擴張率竟然低於50%，可想而知，冠脈內成像（IVUS與OCT）比例就更低了。

將既往的ABSORB系列研究匯總後發現，Absorb支架植入時的最佳預擴張、恰當選擇尺寸與後擴張的比例分別只有可憐的59.2%、81.6%和12.4%，這三個重要步驟均能獨立降低靶血管失敗與支架內血栓風險。而在AIDA研究中，儘管預擴張（97%）與後擴張（74%）的比例已經很高了，但支架內血栓仍然在Absorb組中較高。因此，手術技巧對於Absorb支架內血栓的影響仍不能確定。

除Absorb外，截止到2018年4月，還有另外4種可降解支架獲得了歐盟的CE許可，分別是ART-BRS、DESolve、Fantom與Magmaris。

2. ART-BRS

ART-BRS使用了不同於Absorb的聚合乳酸（Absorb全為L-乳酸，而ART-BRS中加入了2%的D-乳酸），支架梁厚度為170 μm，不過支架梁覆蓋血管面積＜25%，與金屬裸支架相似地未使用藥物塗層。相比其他可降解支架，ART-BRS的降解更加迅速，從植入3個月就開始降解，到6個月時僅剩下植入時的10%，24個月時完全檢測不到。

在植入豬冠脈的36個月隨訪中，ART-BRS在1個月內迅速內皮化，與裸金屬支架相似。1個月時狹窄程度明顯比裸金屬支架更重，不過從3個月開始觀察到管腔逐漸擴大，9個月時的管腔明顯較1個月時大，這種擴大可以延續到24個月。管腔擴大伴隨的是炎症積分更高，3個月時達峰，12個月時仍比較高。隨後儘管炎症下降，但ART-BRS的炎症在24個月內都比裸金屬支架高。

ARTDIVA研究是ART-BRS的首個臨床研究，納入了30名患者，在6個月時無一人出現心臟性死亡、心肌梗死或靶血管血運重建。至今為止，還沒有其他相關臨床研究，因此，ART-BRS也沒有商業化生產。

3. DESolve

DESolve使用了與Absorb相同的材質，支架梁厚度為150 μm，3.0 mm的支架血管壁覆蓋面積為30%，使用類似於雷帕黴素的novolimus作為抗增殖藥物。DESolve在兩端各有一個鉑做的標記，協助在X線透視下植入。支架的novolimus含量為3 μg/mm，＞85%的藥物在4周內釋放。DESolve使用了專屬的噴塗技術，省去了不必要的底部塗層，保證了塗層厚度＜3 μm。

DESolve與Absorb的差異在於彈性，DESolve可以擴大到更大的直徑，斷裂風險卻很小，同時本身的設計可以儘量避免微小的貼壁不良。Ormiston等發現3.0 mm的DESolve在20 atm、後擴張球囊5 mm時仍不會斷裂。

DESolve的動物實驗結果很少。2014年的一項研究使用OCT觀察植入後的DESolve，發現支架在2年內吸收完全，1年時吸收＞95%。37℃的體外研究顯示，支架可以保持完整、給予徑向支撐≥3個月。DESolve與Multi-Link型支架在部署後1分鐘均會回縮約0.1 mm，在1-10分鐘時均沒有變化，而10-60分鐘時DESolve會擴大，Multi-Link型支架不會變化，這種特性可能對支架貼壁有好處，但可能並不會提供多少支撐力，因為DESolve的徑向強度比Absorb還差，更不用說與Multi-Link型支架相比了。

2014年的DESolve FIM研究納入了16名患者，6個月時QCA下的晚期管腔損失為0.19±0.19 mm，OCT下的新生內膜為0.12±0.04 mm。

DESolve Nx研究納入了122名穩定型心絞痛的患者，6個月時的晚期管腔損失為0.20±0.32 mm。在這項研究中，2年時確定的支架內血栓、心臟性死亡與臨床驅動的靶血管血運重建分別為0%、2.5%與4.1%，不過在第1個月時觀察到了1例可能的支架內血栓。DESolve Nx研究5年隨訪的初步數據中仍未發現確定的支架內血栓，心臟性死亡與臨床驅動的靶血管血運重建較2年時也沒有變化。2018年的多中心上市後研究納入了100名患者、109個病變，1年時無心臟性死亡，1%發生確定支架內血栓，1%發生心梗，3%接受靶血管血運重建。

DESolve Cx是新一代的DESolve支架，支架梁厚度僅為120 μm。初步的臨床研究數據顯示，在1年內未發生確定支架內血栓、心臟性死亡、臨床驅動的靶血管血運重建或靶血管心肌梗死。2014年，DESolve支架梁厚度100 μm的版本被批准用於臨床，對血流的影響更小。不過Boeder等報導，管腔最小面積在100 μm版本中相比150 μm版本更小，植入後殘餘狹窄更多，提示100 μm的徑向支撐力堪憂。

4. Fantom

Fantom是使用PTD-PC材料製成的不透射線支架，支架梁厚度為125 μm，使用雷帕黴素塗層（115 μg在3.0×18.0 mm的支架上）。與其他可降解支架相比，它最大的特點是在支架材質中加入了碘，方便在X線下觀察支架降解情況。

儘管支架梁只有125 μm，但支架彈性與徑向支撐還算不錯，後擴張可以有0.75-1.00 mm的超過餘地。動物實驗發現，在12個月時血管舒縮功能可以恢復。支架的吸收時間大約36個月，與絕大多數聚合乳酸支架相同，＞80%的支架體消失於第1年內。

FANTOM II cohort A研究在6個月時評估了117名在de novo病變中植入Fantom的患者，晚期管腔損失為0.25±0.40 mm。隨訪期間未發生心臟性死亡，0.9%的患者出現支架內血栓，2.6%的患者出現MACE事件（2例心梗，2例靶血管血運重建）。FANTOM II cohort A和cohort B研究的初步數據中包括240名患者，2年隨訪期間心臟性死亡、心肌梗死、臨床驅動的靶血管血運重建分別為0.8%、1.7%、2.9%，共出現1例早期支架內血栓、1例極晚期支架內血栓。

5. Magmaris

目前的Magmaris使用慢降解的鎂合金製成，支架梁厚度為150 μm，雷帕黴素含量為140 μg/cm²。鎂合金可以透過X線，因此在兩側使用鉭作為marker來增強可視性。

第一代可降解金屬支架（AMS-1）使用93%鎂、7%稀土元素的合金，在沒有藥物塗層的情況下厚度為165 μm。AMS-1與不鏽鋼支架相似，彈性回縮非常少（＜8%），可耐受壓力較高，縮短很不明顯。在植入60天後，AMS-1變為離子從而降解。早期的臨床試驗發現晚期管腔損失太嚴重（1.08±0.49 mm），可能與降解太快導致的失去支撐、血管回縮相關。

AMS-1後來被重新設計為DREAMS 1 G，增加了紫杉醇塗層（7.4 μg/cm²），並且在鎂合金表面使用聚合乳酸包被用來減慢降解速度。這個版本在46名患者中進行測試，3年時的靶血管失敗率為6.6%，沒有發生心臟性死亡或支架內血栓。

最新版本被命名為Magmaris（此前也被稱作DREAMS 2 G），使用了方形支架梁與側面電解拋光來降低降解速度、預防斷裂。與其他金屬支架一樣，鎂可以提供較好的強度，較低的彈性回縮，對血管形狀有更好的順應性。電解拋光也為支架提供了更柔和的邊緣，使得支架更好輸送，對支架梁周圍的血流動力學也有好處。

支架的降解分為兩個主要步驟：氧化反應+轉化為磷酸鈣。在第一步中，鎂合金在水中氧化，變為氫氧化鎂；隨後的第二步中氫氧化鎂轉化為磷酸鎂，最後變成磷酸鈣。

儘管兩種支架的支架梁厚度相同，但有報導在動物實驗中，Magmaris的內皮化速度較Absorb更快。在植入豬體內3天後，Magmaris支架梁內皮化達到了47.0±4.1%，而Absorb只有31.4±9.2%。而在植入兔體內28天後，Magmaris支架梁內皮化達73.8±10.5%，Absorb只有59.2±8.0%。Magmaris用OCT評估狹窄發現最嚴重時是3個月，隨後逐漸減輕直到2年，在此期間與CoCr-EES的差別不大，在實驗中未發現Magmaris組的血管增大。Magmaris的藥物釋放速度與降解速度較慢，在90天時釋放了69.4%的雷帕黴素，1年時降解支架的98.4%。還有研究認為，Magmaris的血小板粘附、聚集也較Absorb輕。

2016年的BIOSOLVE II研究在123名患者中測試了Magmaris，6個月時QCA的晚期管腔損失為0.44±0.36 mm，沒有發生支架內血栓事件。出現了4例靶病變失敗，其中1例為心臟性死亡，1例為圍術期心梗，2例缺血驅動的靶血管血運重建。在這項研究中6-12個月的QCA結果相對穩定，也未再發生臨床事件。2年時靶病變失敗率為5.9%，其中2例為心臟性死亡，1例為靶血管心梗，4例為靶血管血運重建，未發生支架內血栓事件。3年隨訪的初步報告顯示靶病變失敗率為6.8%，也還是未發現支架內血栓。BIOSOLVE IV納入了200名患者植入Magmaris，12個月時靶病變失敗率為4.6%，支架內血栓出現1例。

DREAM 3 G目前尚在研發中，支架梁更薄（99-150 μm），與Magmaris相似的1年內降解。

儘管有些結果看上去很美好，但對這些非隨機對照的小型臨床試驗結果解釋需謹慎。君不見Absorb的初期試驗也很美好，但並不能轉化到ABSORB III這些大型臨床研究中來。

可降解支架與支架內血栓

其實早在ABSORB系列大型臨床研究結果揭示前，專家們就已經開始顧慮可降解支架的支架內血栓問題。2015年Bern大學報導了4例支架內血栓，分別發生在Absorb支架植入後的19、19、21、44個月，其中有3例與支架貼壁不良、支架梁暴露有關，可以觀察到血栓與支架直接接觸，有2例更是支架梁跑到了管腔中央。這種貼壁不良與既往金屬支架時代的貼壁不良不同，因為很可能是支架部分降解導致的支架斷裂。即使在動物實驗中，Absorb的完全吸收也需要36-42個月，而人類往往更久。

Sotomi等分析了43例支架內血栓的的冠脈內影像，其中17例為急性或亞急性，26例為晚期或極晚期。急性或亞急性支架內血栓最常見的原因是貼壁不良（23.5%），隨後是支架梁未覆蓋（17.6%）、支架擴張不足（11.8%）、急性支架斷裂（5.9%）、支架重疊（5.9%）與急性支架回縮（5.9%）。而在晚期或極晚期，貼壁不良仍然為最常見的原因（34.6%），隨後是晚期支架斷裂（30.8%）、支架梁周低密度區域（19.2%）、支架梁未覆蓋或支架擴張不足（15.4%）、支架回縮（11.5%）、再狹窄（7.7%）、新生粥樣硬化（3.8%）和分叉病變（3.8%）。

Yamaji等評估了36名患者中38個極晚期支架內血栓，中位出現時間為20個月，在42.1%的病變中發生支架斷裂，其他原因為貼壁不良（18.4%）、新生動脈粥樣硬化（18.4%）、支架擴張不全或回縮（10.5%）、支架梁覆蓋不全（5.3%）與支架邊緣病變進展（2.6%）。

圖3  從左上至右下分別為斷裂、貼壁不良、擴張不全、支架梁覆蓋不全、炎症、新生粥樣硬化

1. 支架斷裂

支架斷裂有不同的定義，應用最廣泛的定義為：無法用支架環形結構解釋的至少一個橫截面內的孤立支架梁貼壁不良，或連續畫面中突然出現的縱向支架梁消失。OCT對於支架斷裂的敏感性比較有限。

在ABSORB cohort B臨床研究中，支架斷裂隨著時間而增加，2年時為25%，3年時為42%。支架斷裂主要原因是支架梁降解，當然與聚合乳酸脆弱的徑向支撐力也有關係。動物實驗中曾使用micro-CT評估支架斷裂，發現90天時50%的支架發生斷裂，而180天時所有支架都發生斷裂，平均每個支架斷裂10處，同時支架斷裂比降解更快，因為只需要降解關鍵部分就可以導致斷裂。

在臨床試驗中，OCT檢查發現的支架斷裂則少得多，很可能由於OCT對支架斷裂的辨識效果不好。

2. 支架貼壁不良

貼壁不良被定義為支架梁與血管壁之間的縫隙大於支架梁厚度。因為Absorb的支架梁比較厚，更不容易被定義為貼壁不良，但一旦發生貼壁不良對血流的影響也更嚴重。

Foin等評估了6個月時貼壁不良程度對支架梁覆蓋速度的影響後發現，貼壁不良＜100 μm的支架梁全部被覆蓋，100-300 μm時僅6.1%的支架梁被覆蓋，300-500 μm時13.7%的支架梁被覆蓋，證明貼壁不良程度與支架梁覆蓋速度有關。同時，支架貼壁不良越嚴重，對血流的影響越大，也就更容易產生血栓。

Iannaccone等一項納入13個OCT研究的薈萃分析發現，6-12個月的隨訪期間Absorb的支架貼壁不良風險是所有支架中最高的（3.8%）。

3. 支架梁未被覆蓋

支架梁的覆蓋速度受很多因素影響，比如支架梁厚度、支架梁材質、抗增殖藥物種類與劑量、損傷程度及潛在的粥樣硬化狀態。Absorb支架梁厚度約為CoCr-EES的2倍，支架梁覆蓋不好當然容易產生血栓。

在ABSORB-STEMI TROFI II OCT研究中，95名患者植入了Absorb，另96名患者植入了CoCr-EES，6個月時OCT評估的支架覆蓋程度在兩種支架中相似，均在99%以上，而癒合分數反而偏向於Absorb。但需要注意，OCT將新生內膜與血栓或纖維蛋白區分開存在一定困難，很可能會將未覆蓋的支架梁錯判，因此這項研究的結果也造成了不少爭議。在兔實驗中，確實觀察到了Absorb會使支架梁覆蓋延遲。

4. 炎症

組織學上觀察到Absorb的炎症12個時達峰，隨後在血管重塑期間炎症積分一直比CoCr-EES高。我們對Absorb植入人類冠脈後導致的炎症反應知之甚少，僅有少數血栓抽吸與屍檢的結果可以參考，發現支架梁周圍分布有大量炎症細胞，還有一些纖維蛋白和富血小板血栓。

5. 新生粥樣硬化

此前多項研究證實，藥物洗脫支架發生支架內新生粥樣硬化比金屬裸支架更早，而Absorb的情況還不明了。

在Absorb Extend研究中，中位隨訪67個月時，支架內新生粥樣硬化比例為20%。植入1年後載脂巨噬細胞、鈣化、新生血管、薄帽纖維斑塊的比例分別為17%、28%、6%、0%，5年時的比例分別為61%、94%、78%、22%。

在ABSORB cohort B研究的亞組分析中，33個支架內區域與13個支架外區域在5年時顯示出相同的鈣化進展程度。

6. 血管舒縮

由於Absorb相關研究提前停止，我們很難觀察到支架完全降解後的血管舒縮功能。然而，一些小型研究展示出令人困惑的結果。

血管舒縮功能正常被定義為使用乙醯膽鹼或硝酸甘油後血管平均直徑變化＞4%。在TROFI II研究的3年冠脈評估中（20例Absorb，18例CoCr-EES），60%的患者在使用乙醯膽鹼後存在反常血管收縮，Absorb組的比例反而高於CoCr-EES（77.8% vs 25.0%），可能說明覆蓋的內皮尚無功能甚至就沒有內皮覆蓋。硝酸甘油介導的血管舒張一般不依賴於血管內皮，在Absorb組較好，可能證實血管舒縮功能部分恢復。

7. DAPT時長

部分ABSORB系列研究DAPT時長設置為6個月，這種較短的DAPT時長可能與支架內血栓風險升高相關。有時儘管DAPT時長＞12個月，只要支架尚未完全降解就仍存在支架內血栓風險，因此有人建議DAPT持續至支架完全降解，但將DAPT延長至3-4年也存在出血風險。

可降解支架的未來在哪裡？

目前可降解支架的設計存在較大限制，為了得到較強的支撐力不得不將支架梁增厚，這就導致一系列問題。另外，可降解支架在降解過程中出現的斷裂、支架梁暴露、炎症等問題也很棘手。可降解支架的未來在於，是否能將支架梁厚度降下來，是否能找到高強度材料來減少斷裂、提供更好的支撐，是否能找到恰當降解時間以恢復血管舒縮功能。

接下來我們簡單介紹一下目前出現的下一代可降解支架。

圖4  可降解支架的橫截面

1. FORTITUDE

FORTITUDE是一款超高分子量聚合乳酸製成的支架，支架梁厚度約150 μm，使用雷帕黴素塗層（101-160 μg，取決於支架大小）。支架在10個月內可完全降解。在第一項臨床研究中納入了68名患者，隨訪9個月，晚期管腔損失為0.27±0.41 mm，靶血管失敗率為4.0%，其中臨床驅動的靶病變血運重建1.6%，靶血管心梗3.2%。在9-24個月時，靶血管失敗與確定支架內血栓分別為4.9%與1.6%。

這家公司也在開發另外2種下一代可降解支架，APTITUDE與MAGNITUDE，支架梁厚度分別為115 μm與＜100 μm。在RENASCENT II研究植入APTITUDE的60名患者初步數據中，9個月隨訪期間靶血管失敗與靶血管心梗均為3.4%，未發生支架內血栓。隨後直到24個月未出現新發靶血管失敗或支架內血栓。RENASCENT III研究在48名患者中測試了MAGNITUDE，9個月隨訪期間的靶血管失敗與再狹窄分別為6.3%與7.9%，未發生支架內血栓。

2. MeRes100

MeRes100也使用聚合乳酸，雷帕黴素濃度為1.25μg/mm²，使用了新型支架結構並將支架梁厚度限制在100 μm，達到更好的徑向支撐力。

在一項臨床研究中納入了108名患者，6個月時QCA的晚期管腔損失為0.15±0.23 mm，OCT中99.3%的支架梁得到覆蓋。1名患者在5個月時因非心臟原因死亡，1名患者在6-12個月期間接受了缺血驅動的靶血管血運重建，未報導支架內血栓。在2年隨訪的初步數據中，缺血驅動的靶血管血運重建為1.87%，未發生支架內血栓。

3. Mirage

Mirage同樣使用了聚合乳酸與雷帕黴素塗層，使用了螺旋形結構，可以提供更優秀的彈性。≤3.0 mm版本的支架梁厚度為125 μm，≥3.5 mm版本的支架梁厚度為150 μm。支架的血管壁覆蓋面積高達40%-47%。

Mirage在研究中與Absorb進行了對比，60名患者以1：1的比例分配並在30天、6個月、12個月時進行評估，發現晚期管腔損失在兩種支架中相同，而12個月時支架內狹窄程度存在顯著差異（28.6% vs. 18.2%），靶病變失敗率相似，1名在Mirage組的患者出現支架內血栓。

4. XINSORB

XINSORB是葛均波院士支持下我國第一個自主研發的可降解支架，使用160 μm厚的聚合乳酸與雷帕黴素塗層，28天時可以釋放80%的藥物。第一項臨床研究納入27名患者隨訪6個月，未發生MACE事件或支架內血栓，晚期管腔損失0.18±0.21 mm。在30個月的初步隨訪數據中，臨床驅動的靶病變血運重建為6.7%，確定支架內血栓為3.3%。

在後來納入392名患者的臨床研究中，200名接受了XINSORB，192名接受了TIVOLI（一種雷帕黴素洗脫金屬支架），初步數據顯示1年時兩組的心臟性死亡、缺血驅動的靶病變血運重建與支架內血栓風險相似。

5. NeoVas

NeoVas使用了聚合乳酸與15.3 μg/mm的雷帕黴素。第一項NeoVas的臨床試驗納入了31名患者，6個月時的晚期管腔損失為0.26±0.32 mm，出現1例臨床驅動的靶血管血運重建，未發生心臟性死亡或支架內血栓。6個月時OCT發現支架梁覆蓋率達95.7%。

隨後，1項納入560人的隨機對照研究按照1：1的比例將患者分入NeoVas組或CoCr-EES組。1年時晚期管腔損失在NeoVas組為0.14±0.36 mm，CoCr-EES組為0.11±0.34 mm，OCT下NeoVas的支架梁覆蓋率更高（98.7% vs. 96.2%），支架貼壁不良也更少（0.0% vs. 0.6%）。兩組在1年時的臨床結果相同。

6. Firesorb

Firesorb在2.5 mm的支架中使用100 μm聚合乳酸，3.0 mm使用125 μm，在靠近管腔的表面使用了4 μg/mm的雷帕黴素，支架吸收時間為36個月。

在第一項臨床研究——Future-I中納入了45名患者，2年時1例患者因心梗需要血運重建，未發生心臟性死亡或支架內血栓。

7. IBS

IBS支架梁厚度為53 μm，使用等離子氮雷射切割純鐵製造出氮化鐵支架，再電鍍上鋅，最後加上235 μg/cm²的雷帕黴素塗層。由於金屬製成，徑向支撐力與CoCr-EES類似，3×18 mm IBS的最大擴張直徑為4.4 mm。

在植入兔腹主動脈後後，3個月時的降解百分比僅為2.0±1.8%，6個月時為45.9±9%，13個月時為95±4%。動物研究中，28天時支架被完全覆蓋，13個月時OCT已無法分辨出支架，而micro-CT顯示支架梁已非常小並繼續降解。目前臨床研究仍在進行中。

8. AMsorb

AMsorb的製作材料同樣為聚合乳酸，但使用了獨特的3D列印技術製作支架，使支架梁橫截面更圓潤，同時減少了支架的橫截面積（相比Absorb減少了約50%），可能對減少支架內血栓有一定效果。AMsorb在兩側使用了顯影marker以協助植入。AMsorb在動物實驗中獲得了不錯的結果，目前臨床研究尚在進行中。

參考文獻：

[1] Byrne R A, Stone G W, Ormiston J, et al. Coronary balloon angioplasty, stents, and scaffolds[J]. The Lancet, 2017, 390(10096): 781-792.

[2] Jinnouchi H, Torii S, Sakamoto A, et al. Fully bioresorbable vascular scaffolds: lessons learned and future directions[J]. Nature Reviews Cardiology, 2018: 1.

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