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癌細胞有很多小花招可以逃避免疫系統的追殺，比如我們已經很熟悉的免疫檢查點。
不過從臨床研究結果來看，靶向PD-1/L1或CTLA-4的免疫檢查點抑制劑雖然能夠改善部分患者的生存，但是並不是所有患者都能產生響應。
顯然，背後還有更多的免疫機制等著我們探索。
近期，天津醫科大學科學家在《自然進展》雜誌上發表了新研究結果。他們發現，癌細胞竟然能夠通過一種蛋白SND1「劫持」主要組織相容性複合物1類分子（MHC-1），並迫使它們進入降解程序。這使得CD8+T細胞識別癌細胞的能力下降，並最終讓癌細胞逃離免疫系統的追殺[1]。
圖源 | pixabay
在包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌和膀胱癌在內的多種實體瘤中，約有20%-60%的腫瘤免疫逃逸是由MHC-1缺陷、CD8+T細胞識別能力下降導致的[2,3]，具體的機制則根據癌種各有不同。
今天介紹這項研究中提到的SND1是一種新的癌蛋白，幾乎在所有的腫瘤中都能檢測到它的高表達[4]。SND1是一種哺乳動物中普遍存在的保守蛋白，具有多種生理功能，此前研究顯示SND1能夠調節癌細胞的分化和遷移，還與上皮-間質轉化有關，但是SND1具體對腫瘤發生有什麼樣的影響還不清楚。
為了研究SND1在腫瘤增殖中的作用，研究者們首先是對癌細胞做了純化分析，鑑定出了一批與SND1作用相關的蛋白，其中包括一組與內質網（ER）有關的蛋白，比如人白細胞抗原-A（HLA-A）、VCP、SEC61A、核糖體蛋白L7a（RPL7A）等等。
眾所周知，HLA-A是人類MHC-1的一部分，而MHC-1分子又是抗原遞呈的關鍵，所以HLA-A與SND1的關係很快引起了研究者的注意。
根據結構模擬，二者相互作用界面處於SND1的SN3區域和HLA-A的A1與A3之間，這說明SND1能夠與未成熟的HLA-A之間發生相互作用。也就是說，在HLA-A剛剛被生產出來，還沒有組成MHC-1完全體的時候，SND1就已經可以對它做些什麼了。
模擬的相互作用結構和關鍵胺基酸
那麼SND1到底做了什麼呢？
考慮到HLA-A在內質網合成並成熟，研究者首先猜測SND1和HLA-A的作用也發生在內質網上，而且前文也提到SND1與很多ER蛋白相關。通過免疫分析，研究者發現SND1正是一種通過結合SEC61A固定在內質網膜上的蛋白，可以在HLA-A一合成完畢就開始「抓捕」。
敲除SND1後，可以觀察到癌細胞表面HLA-A的水平增加，而SND1過表達細胞中HLA-A的水平降低了。不過雖然蛋白水平變化，但是mRNA的水平是沒有明顯改變的，綜合前面的發現，研究者猜測SND1可能並非阻止HLA-A的合成，而是誘導了HLA-A的降解。
正常情況下，蛋白也可以從內質網轉移到細胞質中進行泛素化，進而開啟內質網相關降解（ERAD）過程，而SND1正是強行將HLA-A導入ERAD使其降解。
敲除SND1，HLA-A水平增加
研究者在小鼠中繼續實驗，分別在黑色素瘤和結腸腺癌細胞中敲除了SND1，結果SND1缺失腫瘤明顯要比對照的正常腫瘤生長得更慢，腫瘤的大小和重量也更小。分析結果顯示，SND1缺失的腫瘤中CD8+T細胞的數量也更多，不過PD-1陽性T細胞的比例沒有差異。
這表示，SND1的缺失可以促進抗原提呈、增加CD8+T細胞浸潤、增強抗腫瘤免疫力。
SND1缺失腫瘤生長更緩慢
SND1敲除腫瘤內CD8+T細胞數量更多
研究者還篩選了TIMER資料庫[5]和PrognoScan資料庫[6]中的相關數據，結果顯示SND1表達確實與黑色素瘤和結腸腺癌中T細胞浸潤呈負相關，而且SND1表達會顯著影響黑色素瘤和大腸癌的預後。
從這些結果來看，SND1或許是增強免疫應答和抑制腫瘤生長的一個潛在治療靶點。
參考資料：
[1]https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaba5412
[2]F. Garrido, N. Aptsiauri, E. M. Doorduijn, A. M. Garcia Lora, T. van Hall, The urgent need to recover MHC class I in cancers for effective immunotherapy. Curr. Opin. Immunol. 39,44–51 (2016).
[3]B. Seliger, T. Cabrera, F. Garrido, S. Ferrone, HLA class I antigen abnormalities and immune escape by malignant cells. Semin. Cancer Biol. 12, 3–13 (2002).
[4]N. Jariwala, D. Rajasekaran, J. Srivastava, R. Gredler, M. A. Akiel, C. L. Robertson, L. Emdad, P. B. Fisher, D. Sarkar, Role of the staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1 in oncogenesis (review). Int. J. Oncol. 46, 465–473 (2015).
[5]B. Li, E. Severson, J.-C. Pignon, H. Zhao, T. Li, J. Novak, P. Jiang, H. Shen, J. C. Aster, S. Rodig, S. Signoretti, J. S. Liu, X. S. Liu, Comprehensive analyses of tumor immunity: Implications for cancer immunotherapy. Genome Biol. 17, 174 (2016).
[6]H. Mizuno, K. Kitada, K. Nakai, A. Sarai, PrognoScan: A new database for meta-analysis of the prognostic value of genes. BMC Med. Genomics 2, 18 (2009).
本文作者 | 代絲雨
原標題：《《科學》子刊：真不怪T細胞不積極！中國科學家發現癌細胞竟會主動降解MHC-1類分子，難怪T細胞識別不出癌細胞 | 科學大發現》
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