基因測序技術發展歷程

2021-01-09 大數華創

基因組攜帶了個體的全部遺傳信息，基因測序能夠加深對疾病尤其是惡性腫瘤的分子機制理解，在診斷與治療方面都發揮著重要作用。人類基因組學計劃完成後，基因測序技術的發展更加迅猛，在臨床實踐和基礎研究中的應用更加廣泛。

基因測序是從1954年Whitfeld等測定多聚核苷酸序列開始的，並在隨後的30年裡相繼誕生了一系列的DNA測序方法，包括加減法、雙脫氧核苷酸末端終止法、化學降解法、螢光自動測序技術、雜交測序技術等,這些技術與方法均是在化學降解法及雙脫氧核苷酸末端終止法的基礎上發展起來的,人們將這些DNA測序技術統稱為第一代DNA測序技術。

第一代測序技術自發明以來在生命科學研究領域發揮著重要作用,20世紀90年代,人類基因組計劃(humangenomeproject,HGP)的順利完成就得益於第一代測序技術的成功應用。在過去的幾十年，第一代測序技術一直作為基因診斷的標準，在基因病特別是單基因病症病人和各種遺傳性酶病如苯丙酮尿症、自毀容貌綜合症等其他疾病的診斷上發揮著舉足輕重的作用，是最常用的基因測序技術[3]。

第一代測序技術的優點是測序讀長長,準確性高；缺點是測序成本高,通量較低,無法滿足日益增長的測序要求。

HGP完成後,人們迫切要求對基因突變、甲基化、RNA表達以及蛋白質與核酸相互作用等基因功能進行研究,第一代測序技術在應用及通量上已經不能滿足更高的重測序和深度測序的要求,從而需要更高通量的核酸測定手段。在其他相關學科與技術的支持和推動下,邊合成邊測序的第二代測序技術應運而生。

二代測序一次能對幾十萬甚至幾百萬條DNA序列進行同時測定,使轉錄組測序及基因組深度測序變得高效、便捷,在保持高準確性的同時降低了測序成本,提高了測序的速度。

21世紀以來,為了實現對一條DNA分子進行單獨測序,並克服第二代測序技術中讀長較短的缺點,科學工作者開發出以單分子DNA測序和納米孔測序為標誌的第三代測序技術。

單分子DNA測序是當螢光標記的脫氧核苷酸與DNA鏈形成化學鍵的時候,它的螢光基團就被DNA聚合酶切除,螢光消失,再利用顯微鏡實時觀測螢光的強度變化來實現序列的測定。納米孔測序是利用電泳來驅動單個分子逐一通過納米孔來實現的,根據不同鹼基穿過時電導的微小改變，通過電信號的差異,檢測通過的鹼基類別來實現測序。

第三代測序技術可以直接檢測RNA序列及DNA甲基化序列,由於其測序速度快,無需聚合酶鏈式反應(PCR),避免了覆蓋度不均一和PCR假象,且準確性高,同時儀器設備相對便宜及操作較簡單,

所以在單細胞水平上尋求信息變異、細胞異質性、表觀遺傳、胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)、腫瘤細胞的演化等領域的研究與應用前景廣闊。其代表是單分子測序平臺(tSMS)、單分子實時合成(SMRT)技術測序平臺、基於螢光共振能量傳遞(FRET)技術測序平臺與納米孔單分子技術測序平臺。

隨著測序技術的不斷發展,其應用領域也在逐漸擴展,該技術對遺傳性疾病的研究與診斷顯得尤為重要,在人類已知的疾病中,有4000多種疾病與基因異常有關,利用全基因組測序技術在全基因組水平上檢測與人類疾病相關的單核苷酸變異(SNVs)、插入缺失(InDels)、拷貝數變異(CNV)、結構變異(SV)、RNA表達差異、甲基化異常等突變信息,進而找到致病突變並研發出有效的治療藥物,為臨床診斷及人類健康提供幫助。

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