2017年8月25日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是我國科學家在生命科學領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
doi:10.1038/nm.4379
近日，一項發表在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自中國復旦大學和梅奧診所的研究人員通過聯合研究鑑別出了前列腺癌對療法產生耐受性的一種新機制，相關研究或為後期開發新型前列腺癌療法提供思路和希望。文章中，研究者解釋了SPOP基因中的突變在前列腺癌對藥物產生耐受性上所扮演的關鍵角色，SPOP基因突變是原發性前列腺癌中出現最為頻繁的遺傳突變，這些突變在癌症對BET抑制劑藥物產生耐受性上扮演著重要的角色。
BET（bromodomain and extra-terminal domain，溴域和額外末端結構域）抑制劑是一類能夠抑制BET蛋白活性的藥物，而這些蛋白能夠幫助指導癌細胞的異常生長。作為一種療法，BET抑制劑非常具有治療潛力，但經常會發生藥物耐受性。前列腺癌是美國男性最常患的惡性腫瘤之一，其也是引發美國男性死亡的第三大癌症，改善前列腺癌的治療是美國重大的公共健康目標之一。
研究者表示，SPOP基因的突變能夠穩定BET蛋白抵禦BET抑制劑的活性，而且該基因突變還能夠促進癌細胞增殖、侵襲及生長；研究者Haojie Huang博士表示，本文研究發現對於後期開發前列腺癌的新型療法具有非常重要的意義，因為SPOP突變或BET蛋白表達水平的升高都能夠用作生物標誌物，來改善BET抑制劑導向療法治療SPOP突變或BET蛋白過表達相關癌症的效率。SPOP突變也能夠被用來指導前列腺癌患者的抗癌療法。
本文的研究要點如下：
BET蛋白（BRD2、BRD3和BRD4）是SPOP基因真正的降解基質；
SPOP基因的突變能夠誘發前列腺癌患者樣本中BET蛋白表達水平的升高；
SPOP基因突變體的表達會誘發對BET抑制劑耐藥，同時還會激活AKT-mTORC1通路，促進癌變細胞的生長和存活；
共同施用AKT抑制劑能夠幫助克服SPOP突變的前列腺癌對BET抑制劑的耐藥性，梅奧診所技術商業化部門Mayo Clinic Ventures在前列腺癌生物標誌物和療法開發上擁有一項專利技術。
doi:10.1371/journal.pntd.0005694
儘管在過去10年裡很多感染性疾病的發病率都明顯下降了，但登革熱病毒暴發的次數和病例數卻一直在上升；日前，刊登在國際雜誌PLOS Neglected Tropical Diseases上的一篇研究報告中，來自北京師範大學等機構的研究人員通過研究發現，登革熱擴散到新的區域在很大程度上可能是航空旅行所致。
每年在全球登革熱病毒都會影響大約3.9億人群的健康，而且還會引發一系列疾病症狀，比如低燒、頭痛、甚至嚴重的低血壓等，這種病毒幾乎會引起地球熱帶和亞熱帶區域人群致病，但2014年日本登革熱的暴發卻打破了這種模式，總的來講，近些年來登革熱所影響的地理區域在不斷擴張。
這項研究中，北師大和牛津大學的研究人員通過聯合研究分析了從1956年至2015年期間亞洲登革熱病毒的擴散情況，他們收集了過去59年來自亞洲20個國家或區域的2202份登革熱病毒遺傳序列樣本，並對其分析來確定不同毒株的之間的相關性，隨後他們還調查了航空旅行、海上移動、遷移及社會經濟來確定影響登革熱擴的風險因子。
結果表明，相比研究數據揭示的其它因子而言，三種不同的登革熱病毒血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3）的擴散和空中交通密切相關；諸如泰國和印度等空中交通樞紐或許還能夠幫助登革熱病毒的流行，而中國、柬埔寨、印尼和新加坡則能夠將登革熱病毒擴散到亞洲其它國家。
最後研究者表示，未來全球流動性的趨勢或許能夠潛在加速登革熱在全球的出現和擴散，而對登革熱的流行進行有效地預防和控制需要我們對登革熱病毒的地理分布有更好地理解，尤其是一些熱帶國家。
doi: 10.1038/mp.2017.143
近日，中國科學家袁逖飛教授團隊通過研究發現，新型毒品的濫用會影響大腦可塑性，並損傷皮層的學習功能。相關研究成果發表在精神病學領域的頂尖期刊Molecular Psychiatry（影響因子13.2）上。
這項研究中，研究人員首先在甲基苯丙胺（冰毒）自身給藥的大鼠模型上進行了行為學研究與電生理記錄，特異性地鑑定了皮層到背外側紋狀體通路的可塑性損傷。他們發現，可塑性損傷的可能分子機制是突觸上出現了含有GluN3A蛋白的NMDA受體。該類受體對鈣離子通透性較弱，因此會極大地改變突觸可塑性。該可塑性相對應的運動學習功能也受到了擾亂。
研究人員進一步在吸食冰毒的成癮人群中進行了轉化驗證研究。與南京大連山強制隔離戒毒所合作，研究團隊結合了非侵入的經顱磁刺激與表面肌電電生理記錄，對上述皮層-背外側紋狀體通路進行可塑性記錄。數據顯示，吸食冰毒的成癮人群皮層可塑性也出現了損傷，並出現了一定的運動學習障礙。而在戒毒康復的個體中，相關可塑性得到了一定的恢復。這提示皮層可塑性可能為成癮康復效果評定提供了重要指標。
大腦可塑性大腦適應環境並對自身調整的重要能力，也是大腦參與學習、記憶、發育與修復過程中不可缺少的機制。袁逖飛研究團隊的前期工作報導了海洛因等傳統毒品成癮者伴隨了皮層可塑性損傷（http：//news.bioon.com/article/6684420.html）。本研究則是世界上首次對新型毒品濫用引起的皮層可塑性進行評定與機制研究。以經顱磁刺激為基礎結合肌電、腦電、腦成像技術的非侵入腦功能測評，可能為各類神經與精神疾病的診斷與治療追蹤提供有力的手段。
該研究由袁逖飛教授牽頭，合作團隊有北京大學薛言學副教授、澳門大學蘇煥興教授、江蘇省人民醫院沈瀅主任、南京大連山強制隔離戒毒所曹新玉警官等，研究項目得到國家自然科學基金等項目資助。
doi:10.1038/ncomms15117
近日，來自中國西安電子科技大學生物光學成像研究組的研究人員通過研究開發了一種全新的成像技術：受激拉曼投影顯微和斷層成像術(Stimulated Raman projection microscopy and tomography)；這一技術結合了受激拉曼散射顯微成像免標記以及貝塞爾光束穿透深的優點，使得在不採用螢光標記情況下的三維容積成像成為可能。相關成果以"Volumetric Chemical Imaging by Stimulated Raman Projection Microscopy and Tomography"為題發表在近日的國際雜誌Nature Communications上。
受激拉曼投影成像利用一對貝塞爾光束代替傳統受激拉曼散射顯微鏡中的高斯光束作為激發源照射樣品。相比於高斯光束，貝塞爾光束可以在較長的一段距離內保持聚焦狀態，因此可以在一段細長的圓柱聚焦體積內(直徑：亞微米-微米，長度：幾百微米-毫米)產生受激拉曼信號。通過在樣本後收集受激拉曼信號沿光束傳播方向的累積信號，同時結合二維平面掃描技術、斷層成像技術和樣本旋轉技術，該研究團隊建立了受激拉曼投影顯微和斷層成像方法，可快速地定量三維體積內的化學成分及其分布信息。
"三維容積化學成像能夠讓人們更好地理解複雜三維生物系統中的化學組分，"論文的第一作者，西安電子科技大學的陳雪利博士說，"這種技術利用一種稱為貝塞爾光束的特殊光束，這種光束能夠比用於其他成像技術中的傳統高斯光束提供更長的聚焦長度，使得其更容易穿透深層組織。受激拉曼投影成像避免使用螢光染料，同時能夠產生更準確的數據，因為它可以直接對整個體積進行成像，而不是通過深度掃描進行信號疊加。"
"得益於貝塞爾光束的長聚焦距離和焦點自我修復特性，受激拉曼投影成像技術更適合於深度組織成像，在大尺度樣本成像中具有優越的定量能力和快速的三維成像能力。"論文通訊作者，美國普渡大學的程繼新教授補充道，"這一技術有望突破已有顯微成像技術在樣本尺度上的瓶頸，在研究細胞新陳代謝、腦功能、發育生物學等領域具有重要應用價值，有望實現避免採集血液樣本進行藥物測試或靶標篩選，從而實現非侵入式的早期疾病診斷。"
DOI: 10.1038/cr.2017.95
自閉症是一種常見的神經發育紊亂疾病，主要症狀為社交行為首先以及出現重複性的行為。目前全球範圍對自閉症研究興趣越來越高，而且隨著大規模外顯子測序技術的發展，一些新型的與自閉症有關的基因也被鑑定出來。
SHANK3結構域的突變是最典型的一類人類自閉症相關遺傳缺陷。遺傳改造過的突變體小鼠是研究該蛋白在自閉症發病過程中的病理學功能的最佳工具。然而，由於人與小鼠的大腦存在明顯的區別， 因此小鼠模型中得出的結論往往難以適用於臨床實踐。最近，來自中科院遺傳與發育研究所張永清博士課題組首次利用SHANK3缺陷型猴子模型發現了其神經發育的障礙。
利用CRISPR/Cas9技術，作者將獼猴胚胎中的SHANK3基因進行改造，成功得到了三個存在獨特基因突變的後代，之後他們通過免疫組化等方式分析了猴子的各個組織中基因的突變情況。
後續的試驗表明，SHANK3的突變會導致突觸後蛋白質，例如GluN2B、PSD95、mGluR5等的下調，並且會導致Homer1b/c在細胞中的聚集。此外，突變體猴子的大腦前葉區成熟的神經元數量有明顯降低，而星形細胞的數量則有明顯增加。
這些發現表明SHANK3蛋白對於靈長類動物大腦的早期發育具有重要的作用，揭示其具體的作用機制能夠促進對自閉症領域的了解。
相關結果發表在最近一期的《Cell Research》雜誌上，文章題目為"Altered neurogenesis and disrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex of SHANK3-deficient non-human primate"
Doi. 1126/science.aaf4918
癢的確是一種十分令人不爽的感覺，使我們不由自主地想去撓；另一方面，癢也是動物自我保護的一種重要機制。然而，慢性的發癢（常見於皮膚病與肝臟疾病患者中）會導致抓癢的行為失去控制，進而造成嚴重的皮膚或組織的損傷，因此它是一個值得關注的臨床問題。
目前臨床上對於治療慢性發癢的手段十分有限，其中原因是缺乏對其中具體機制的了解。因此，發癢的信號轉導對於神經學家們來說是一個十分值得研究的方向。最近一些研究提高了我們對癢的感覺信號在脊髓中傳輸的機制的理解，但大腦是如何傳遞這一信號的仍不太清楚。
最近，來自中國科學院神經學研究所的孫衍剛博士課題組發現了癢信號在大腦中傳遞的中樞神經迴路特徵。利用光遺傳學、化學遺傳學、膜片鉗以及體內纖維光度測定技術，研究者們證明了"脊髓-臂旁區（spino-parabrachial）"信號對於癢信號從脊髓向大腦傳遞十分關鍵，並且他們鑑定出了臂旁核（PBN）是第一個負責癢信號的中樞中轉站。相關結果發表在《Science》雜誌上。
首先，研究者們分析了脊髓神經元是如何將癢信號傳遞到大腦中的。脊髓神經元能夠表達PGPR這一類受體，後者被認為對癢信號的傳遞具有重要的作用。作者發現脊髓中表達GRPR的神經元並不會直接將信號傳遞到大腦，而PBN則會在這一過程中被激活。進而他們推測脊髓中的GRPR神經元或許能夠與PBN有連接，從而將癢信號間接性地傳遞到PBN中。
為了驗證這一猜想，研究者們構建了在GRPR神經元中特異性表達光敏通道蛋白的轉基因小鼠。通過光照能夠誘導GRPR神經元激活並且進一步誘導PBN的激活，這一結果證明脊髓中的GRPR神經元能夠激活PBN。
此外，研究者們還檢驗了"脊髓-臂旁區"通路對於癢信號的傳遞是否有作用。通過光遺傳學的手段，作者發現人為地抑制脊髓-臂旁區的信號活性能夠阻斷小鼠撓癢的行為。此外，研究者們再次確認了PBN在癢信號傳遞中的作用。他們發現PBN的活性在癢信號傳遞過程中得到了增強。在行為層面，通過抑制PBN的活性，小鼠撓癢的行為同樣能夠得到抑制，表明PBN對於癢信號的傳遞的重要性。
總之，在這項研究中，作者們發現了癢信號從脊髓到大腦的關鍵神經迴路。這一發現表明PBN是癢信號的第一個關鍵中樞站。如果後續研究能夠進一步揭示其中的分子機制，那麼將有助於慢性發癢症狀的治療。
doi:10.1126/science.aah6362
曾經試圖將創可貼粘在潮溼的皮膚上的任何人都知道結果是令人失望的。對醫用膠粘劑來說，溼皮膚並不是唯一的挑戰：人體充滿著血液、血清和其他的液體，它們都會使得對眾多內部損傷的修復複雜化。如今使用的很多膠粘製品對細胞是有毒性的，當處於乾燥時，它們缺乏彈性，而且不能夠強力地結合到生物組織上。
如今，在一項新的研究中，來自中國清華大學和美國哈佛大學等研究機構的研究人員製造出一種超強的"強力膠粘劑（tough adhesive）"。這種強力膠粘劑是生物相容性的，能夠結合到組織上，而且這種結合強度與人體自身的有彈性的軟骨相比擬，此外即便當組織溼潤時，這種強力膠粘劑也能夠發揮作用。相關研究結果發表在2017年7月28日的Science期刊上，論文標題為"Tough adhesives for diverse wet surfaces"。
論文通信作者、哈佛大學威斯生物啟發工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）創始核心成員、哈佛大學約翰-保爾森工程與應用科學學院（John A. Paulson School of Engineering and applied Sciences, SEAS）教授Dave Mooney博士說，"我們的強力膠粘劑的關鍵特徵是將一種非常強的粘合力與轉移和釋放壓力的能力結合在一起。在此之前，這種整合是不能在一種膠粘劑中實現的。"
當論文第一作者Jianyu Li博士（之前是威斯生物啟發工程研究所的博士後研究員，如今是加拿大麥吉爾大學的一名助理教授）開始思考如何改進現有的醫用膠粘劑時，他意想不到地在鼻涕蟲中發現了一種液體。一種被稱作Dusky Arion（學名：Arion subfuscus）的鼻涕蟲在美國的部分地區和歐洲比較常見。當遭受威脅時，它會分泌一種特殊的粘液，就地將它自己膠粘起來，從而使得捕食者很難將它從它膠粘的表面上撬開。科學家們之前已確定這種膠粘物由一種堅韌的基質組成，而且這種基質上布滿著帶電荷的蛋白。這就啟發Li和他的同事們構建一種強力膠粘劑，這種強力膠粘劑是雙層水凝膠，由一種藻酸鹽-聚丙烯醯胺基質層和由這種基質層支撐著的一種粘合劑層組成，這種粘合劑層具有從它的表面上伸出去的帶正電荷的聚合物。
這些帶正電荷的聚合物通過三種機制結合到生物組織上：靜電吸引到帶負電荷的細胞表面上，相鄰原子間形成的共價鍵和物理滲透，這就使得這種膠粘劑非常強力。但是，這種基質層同樣重要，Li說，"大多數之前的材料設計僅關注組織和膠粘劑之間的界面。我們的強力膠粘劑能夠通過它的基質層消散能量，這就能夠讓它在斷裂之前大量變形。"
Mooney團隊設計的這個基質層含有鈣離子，這些鈣離子通過離子鍵結合到這種藻酸鹽水凝膠上。當給這種強力膠粘劑施加壓力時，這些"具有犧牲精神的"離子鍵首先被打開，從而允許基質層在它的結構被破壞之前吸收大量的能量。在實驗性測試中，相比於其他的醫用膠粘劑，需要三倍多的能量來破壞這種強力膠粘劑的粘合，而且當這種破壞發生時，僅這種水凝膠本身遭到破壞，這種強力膠粘劑與組織之間的粘合併未受到破壞，這就證實這種強力膠粘劑具有史無前例的高粘合強度和基質韌性。
這些研究人員在多種乾燥的和潮溼的豬組織（包括皮膚、軟骨、心臟、動脈和肝臟）上測試他們的強力膠粘劑，結果發現它比其他的醫用膠粘劑顯著更強力地結合到所有的這些組織上。當移植到大鼠體內兩周後，或者當被用來密封豬心臟上的洞後通過機械手段讓該豬心臟膨脹和收縮隨後讓它遭受數萬輪拉伸，這種強力膠粘劑仍然維持它的穩定性和粘合性。此外，當在發生肝破裂出血的小鼠中使用時，它並不導致組織損傷，而且也不會粘合到周圍的組織上，但是萬能膠和一種商業的基於凝血酶的膠粘劑的使用會導致這些副作用產生。
這種高性能的強力膠粘劑在醫學領域具有眾多潛在的應用，比如作為補片（patch），能夠被切割成合適的大小，用於組織表面上，或者作為一種可注射的溶液，將它注射到更深的損傷部位中。它也能夠被用來將醫學設備附著到它們的靶結構（如心臟）上。論文共同作者Adam Celiz博士（如今是英國帝國理工學院生物工程系的一名講師）說，"這種強力膠粘劑具有廣泛的應用。我們能夠利用生物可降解的材料製造這種強力膠粘劑，因此一旦完成它們的任務，它們就降解。我們甚至能夠將這種技術與軟機器人技術（soft robotics）相結合，製造出粘性機器人，或者將這種技術與藥物相結合，製造出一種新的藥物運送載體。"
doi:10.1038/nature23475
當免疫系統因過度活躍的細胞或抑制它的功能的細胞而失去平衡時，它導致一系列疾病，如牛皮癬和癌症等。通過操縱某些被稱作T細胞的免疫細胞的功能，人們可能有助恢復免疫系統的平衡和開發出靶向這些疾病的新療法。
在一項新的研究中，來自中國清華大學、美國格拉斯通研究所、加州大學舊金山分校和Agios 製藥公司的研究人員首次揭示出一種重編程特定T細胞的方法。更加準確地說，他們發現如何將增強免疫系統的促炎性T細胞轉化為抑制免疫系統的抗炎性T細胞，而且反之亦然。相關研究結果於2017年8月2日在線發表在Nature期刊上，論文標題為"Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism"。論文通信作者為清華大學藥學院院長丁勝（Sheng Ding）教授、清華大學醫學院的董晨（Chen Dong）教授和Agios 製藥公司的Edward M. Driggers。丁勝同時也是加州大學舊金山分校藥物化學教授和格拉斯通研究所高級研究員。
這些研究人員研究了兩類細胞：效應T細胞，激活免疫系統讓我們的身體抵抗不同的病原體；調節性T細胞，協助控制免疫系統，阻止它攻擊周圍的健康組織。
丁勝教授說，"我們的發現可能對自身免疫疾病治療、幹細胞療法和免疫腫瘤學療法產生重大的影響。"
通過利用藥物開發上的專業知識，丁勝課題組鑑定出一種小分子藥物能夠成功地將效應T細胞重編程為調節性T細胞。他們的研究詳細地描述了一種協助將一種細胞類型轉化為另一種細胞類型的代謝機制。
這種重編程T細胞的方法可能具有幾項醫學應用。比如，在自身免疫疾病中，效應T細胞被過度激活，從而給身體造成損傷。將這些效應T細胞轉化為調節性T細胞可能有助降低這種過度激活，讓免疫系統恢復平衡，因而治療這種疾病的根源。
此外，這項研究可能改進基於幹細胞的療法。至少在理論上，產生調節性T細胞可能促進免疫耐受性，阻止人體對新植入的細胞產生免疫排斥。
論文第一作者、丁勝實驗室博士後研究員Tao Xu解釋道，"我們的研究也可能促進人們努力開展免疫腫瘤學研究和開發癌症療法。這類療法並不直接靶向癌症，而是激活免疫系統，這樣它就能夠識別癌細胞，並且攻擊它們。"
很多癌症通過控制調節性T細胞來抑制免疫系統，從而產生一種腫瘤能夠生長且不會被檢測出來的環境。在這種情況下，丁勝課題組的發現可能被用來將調節性T細胞轉化為效應T細胞從而增強免疫系統，因此，它能夠更好地識別和摧毀癌細胞。
肥胖是一個全球性問題，很多人認為食物攝入過多是導致肥胖的主要原因。但是影響食物攝入的可調節性神經迴路還沒有得到充分的研究。在一項發表在國際學術期刊Cell Reports上的研究中，來自清華大學麥戈文腦科學研究院的宋森研究院帶領研究團隊發現位於基底前腦的生長激素抑制素神經元（somatostatin neurons，SOM）和伽馬氨基丁酸能神經元（GABAergic neurons，VGAT）在調節進食方面發揮著特定作用。
就目前來說，人們可以輕鬆獲得相對便宜且可口並富含能量的食物，不用擔心食物匱乏，這是導致肥胖流行的一個非常關鍵的環境因素。有研究認為在這種環境下享樂飲食行為是導致食物過度攝取的主要貢獻力量，在這種情況下食物的攝入並非代謝所需而是受進食過程中的獎賞體驗所推動。許多科學家對於神經對進食的調控進行了大量研究，但是哪些特定神經元群體負責脂肪攝入的調控目前還不清楚。
在這項研究中，研究人員利用光遺傳學技術刺激小鼠基底前腦的SOM神經元發現能夠在幾分鐘內增加脂肪和蔗糖的攝取並促進小鼠產生類似焦慮的行為。他們又進一步通過光遺傳技術刺激基底前腦的SOM神經元向下丘腦外側區發出的投射，發現能夠導致對脂肪的選擇性攝入。除此之外，激活基底前腦的VGAT神經元可以快速誘導小鼠對食物攝取的增加以及啃咬行為。
研究人員通過對全腦的輸入和輸出信號進行匹配研究發現基底前腦的SOM神經元可以與其他參與進食和情緒調節的腦部區域形成雙向的連接。
總得來說，這些研究結果表明基底前腦的SOM神經元在進食方面發揮著選擇性調控作用。（生物谷Bioon.com）