慢性B肝患者的DNA疫苗接種，已經引起人們的興趣。這類核酸疫苗，從原理上能夠誘導細胞和體液免疫反應，而蛋白質疫苗只能夠誘導體液或抗體反應。比如，當一種編碼B肝病毒包膜蛋白S和preS2結構域的DNA疫苗應用在慢性B肝患者時，血清HBV-DNA定量下降，HBV特異性IFNγ分泌T細胞水平增加，抗-HBcAg反應增強。
B肝相關領域新藥進展，表面抗原成首要考量，思考未來設計方向
另外，其他基於DNA疫苗已經被醫藥學家證明，能夠刺激活化的CD4+CD8+T細胞水平增加，進而增強細胞的免疫應答。去年2020年下半年，全球也有一種基於DNA的疫苗INO-1800（RG-7944），包括編碼HBs和HBc的質粒DNA。初期，單獨應用INO-1800或與INO-9112（表達白細胞介素12的DNA質粒）已經進入早期的臨床試驗階段。
目前來看，基於DNA的疫苗接種方法，未來可能被基於mRNA的疫苗接種方法所替代。另外是其他的疫苗接種方法，基於蛋白質或肽的疫苗，可以誘導高滴度的抗HBV特異性抗體，但是，它們需要持續地給藥，並且只會誘導微弱細胞免疫反應。早期該領域研發的疫苗，如GenHevac B Pasteur，由重組HBs和Pre-S2抗原組成，與氫氧化鋁等佐劑一起使用時，通過降低血清中循環的HBV病毒離子水平，可提供持久地HBV免疫。
去年底，我們也看到一種治療性疫苗ABX-203，再度出現在人們眼前，它屬於重組的HBsAg和HBcAg組合，採用皮下注射或鼻噴霧劑。它的研究數據表明具有免疫原性效應，包括HBs特異性T細胞反應，作為NUC治療的輔助手段。此外，考慮到需要解決先天免疫，來控制B肝病毒感染的問題，還有一些替代性的疫苗接種方法，正在被醫藥學家研究。
例如，美國吉利德科學旗下的GS-9620，它作為樹突狀細胞受體TLR7s的小分子激動劑，被開發並在黑猩猩身上進行了測試，以激活樹突狀細胞作為先天免疫細胞樣疫苗。然而，在臨床試驗中，儘管在同樣接受NUCs治療的慢性B肝患者中，HBV特異性T細胞和NK細胞的應答顯著增加，但GS-9620卻未能夠引起B肝表面抗原水平的顯著變化。
還有一種是GS-4774，它屬於一種新型的熱滅活重組酵母疫苗，表達HBx-HBs-HBc嵌合蛋白，被科學家發現可誘導CD4+和CD8+T細胞反應，最初在臨床上耐受性良好。但是，在2020年下半年，科學家對慢性B肝患者進行的II期臨床試驗中，使用NUC-TDF的患者使用GS-4774，儘管該疫苗似乎能夠破壞慢性B肝患者的免疫耐受，因此可以與其他抗病毒藥物聯合使用，來增強抗病毒免疫應答，但他們並沒有顯示出能夠引起臨床上顯著的B肝表面抗原下降。
目前來看，基於上述研究領域開發慢性B肝新藥時，儘管以上許多疫苗，已經被證明是治療慢性B肝患者的潛在且有吸引力的方法，但疫苗在臨床上的副作用仍然存在問題。並且，經常觀察到他們的先天性免疫刺激不充分。因此，未來的該疫苗領域研發方案中，可能還需要有效地定做佐劑，這麼做的目的是，讓特定的免疫反應足夠使治療性疫苗接種，更有足夠效力。