▎藥明康德/報導
本周，業內知名的「生物技術猛公司」榜單新鮮揭曉，15家新銳公司榜上有名。主辦方FierceBiotech指出，這些公司有望在今後10-20年裡，成為生物醫藥領域的重要力量。
在這些新銳中，我們很高興地看到藥明康德合作夥伴Kymera Therapeutics入選榜單。作為一家專注開發「蛋白降解療法」的生物技術公司，成立於2016年的Kymera迄今已獲得近1億美元的融資，並與葛蘭素史克（GSK）和Vertex達成了研發合作協議。最近，藥明康德內容團隊也與Kymera的創始人兼首席科學官Nello Mainolfi博士進行了一場對話，聽他分享了關於這類新興療法的一些思考。
細胞裡的垃圾處理廠
與許多開發蛋白降解療法的生物技術公司一樣，Kymera所利用的是細胞內的「蛋白垃圾處理廠」，即泛素-蛋白酶體系統。有趣的是，就在幾十年前，人們對這一系統還知之甚少。當時，科學家們對「細胞如何合成蛋白質」顯然更感興趣，「蛋白質如何降解」則少人關心。
但實際上，降解蛋白質對於疾病治療有著非常重要的意義——很多嚴重疾病的背後原因，正是蛋白質的功能失調。然而，常規的小分子藥物和抗體類藥物只能抑制大約20%的蛋白。剩下的80%，則被人無奈地冠上「無可成藥性」之名。
泛素-蛋白酶體系統示意圖（圖片來源：Rogerdodd [CC BY-SA 3.0]）
在上世紀80年代，人們終於對蛋白質的降解有了新的認識。在泛素-蛋白酶體系統中，細胞會給想要降解掉的蛋白添加上一些泛素分子。這就好像是給「垃圾」打上了「可回收」的標記。隨後，這些被泛素標記的蛋白質會被送到細胞內的蛋白酶體處。後者就像是垃圾處理中心，能把蛋白分解成短肽和胺基酸，供細胞合成其他蛋白質使用。2004年，發現這一機制的三名科學家也獲得了諾貝爾化學獎。
此時，科學家們就已經開始嘗試開發降解特定蛋白的方法，但這些進展很大程度上還沒有脫離象牙塔的範疇。直到最近，人們才對蛋白降解的全過程有了更深入的認識，並找到了設計「蛋白降解藥物」的一些原則。在這些科學突破之下，Kymera應運而生。
降解致病蛋白的「天馬」
Kymera管他們的蛋白降解研發平臺叫做Pegasus，也就是希臘神話中的「天馬」。在神話裡，它幫助大英雄柏勒洛豐（Bellerophon）殺死了獅頭、羊身、蛇尾的奇美拉怪獸。類似的，藉助這個技術平臺，Kymera期望能夠消滅無藥可治的致病蛋白。
希臘神話中，飛馬是大英雄柏勒洛豐的坐騎（圖片來源：National Archaeological Museum [CC BY-SA 2.5]）
Mainolfi博士向我們透露說，細胞的蛋白降解機制有著極高的特異性。一種目標蛋白，往往只能被特定的E3連接酶（藥明康德內容團隊註：將泛素連接到目標蛋白上的酶）打上「回收」的標籤，從而被特異性地降解。這也很容易理解：如果蛋白降解不具有特異性，那這套「垃圾回收系統」就會誤傷友軍，降解掉不該降解的蛋白。這會帶來嚴重的問題。
細胞自身的「嚴謹」，給蛋白降解藥物的開發帶來了很大的困難。為了解決這個難題，Kymera開發了一類全新的E3連接酶，使其本身不再具有底物特異性。用Mainolfi博士的話說，它們「幾乎完全將E3連接酶的天然特異性與底物脫離開來」。而降解「特定」蛋白的重任，則交給了Kymera設計的小分子藥物——這些小分子能夠將目標蛋白和E3連接酶拉在一起，給前者加上「回收標籤」。
Kymera的小分子藥物作用示意圖（圖片來源：Kymera官方網站）
與此同時，Kymera的研究人員們也構建了一系列複雜的模型，以求真正理解蛋白降解最基本的原則。這也能讓科學家們預測小分子藥物對整個蛋白降解體系的影響，並對這些分子的性質進行更好的探索。
「這一技術平臺的魅力在於，你能夠使用基於小分子藥物的方法，去針對那些無法被傳統的小分子藥物所抑制的蛋白，」 Mainolfi博士點評道：「最終的藥物能夠通過口服或腸外給藥。」
新興公司的研發之道
作為一家2016年才成立的公司，Kymera的規模並不大，目前也只有36人。其中將近一半是今年1月後加入的新員工。對於這樣一家小型公司而言，選對研發與合作策略，便成為了生存的關鍵。
在研發上，Kymera對於靶點選擇有著特殊的要求。首先，它必須能夠解決未竟的醫療需求；其次，它需要經過充分的驗證；第三，最好能對患者進行清晰的分層；最後，最終帶來的藥物，還必須有望解決現有療法的瓶頸和局限。
「拿STAT3為例，JAK-STAT通路是人類生物學中得到驗證最多的通路之一，但作為關鍵節點，STAT3的成藥性並不好，」 Mainolfi博士說道：「我們找到了一些能夠結合STAT3與E3連接酶的小分子。在細胞實驗和體內實驗中，我們都可以完全降解掉STAT3蛋白。在異種移植的模型裡，這些降解療法也能夠降解STAT3，並讓對此機制敏感的腫瘤得到完全的緩解。」
Kymera管線中選擇的另一個主要靶點是IRAK4。有意思的是，作為一種激酶，它能夠被傳統的小分子藥物抑制。Mainolfi博士指出，這正是他們的蛋白降解平臺與眾不同的地方：「我們已經闡明，徹底移除這個蛋白，對於抑制下遊信號通路而言，有著獨特而更為優越的效果。」也就是說，蛋白降解能夠取得的效果，與蛋白抑制其實並不完全相同。
Kymera的研發管線（圖片來源：Kymera官方網站）
從2016年成立，到2017年走出隱匿模式，再到2019年入選「生物技術猛公司」榜單，快速發展之下，Mainolfi博士深知外部合作的重要性。譬如通過與GSK的合作，Kymera能夠找到更多E3連接酶以及其配體分子；而在與Vertex的合作中，Kymera則有望得到資金上的助力。
Mainolfi博士也特地提到了藥明康德對於Kymera的協助：「我們與藥明康德有著長期的合作關係，內容涉及化學、生物學、以及臨床前安全性等各個方面。這些合作讓我們的多個項目得到了非常好的推進。」
這正是Kymera的成功之道。通過選擇合理的靶點，以及可靠的合作夥伴，Mainolfi博士期望Kymera能快速成長為一體化的藥物發現與開發公司，將項目從靶點推進至上市。「（沒有外部合作，）僅靠我們自己，是無法做到這一點的。」 Mainolfi博士總結道。
後記
在資本的助力以及合作夥伴的協助下，Kymera的研發管線將在2020年邁入臨床階段。著眼未來，Mainolfi博士期望能對靶點進行更好的驗證，並通過更出色的科學轉化模型，減少早期藥物發現的風險。
長久來看，在10年後，靶向蛋白降解療法有望成為醫藥行業的重要組成部分。在現有的癌症之外，它的應用有望拓展到罕見病、免疫系統疾病、以及神經系統疾病上，治療現有療法無能為力的患者。我們期待這一天能早日到來！