千禧年之際，人類基因組計劃幫助人類系統性地發現了大量藥物靶點。根據《人類蛋白質圖譜》，5068 種蛋白質與疾病有已知關聯。然而，在這五千多種蛋白質中，有 3131 種因為不能被小分子藥物和蛋白藥物所調控，被認為是 「不可成藥」 的靶點。剩下 1937 種潛在的藥物靶點，其中 672 種已經被證明為靶點並被當前已獲批准的藥物所充分利用。除去可能不能成功的靶點，據粗略推算，在目前技術條件下有希望且有價值被開發出藥物的靶點可能已經不足 200 個。
隨著 「可成藥」 靶點逐漸被挖掘，小分子藥物的開發走到了瓶頸。人們亟需全新的技術來靶向傳統被認為 「不可成藥」 的靶點，為製藥行業打開新的大門。蛋白降解就是其中一種備受矚目的新技術，而 PROTACs 又是蛋白降解技術中最受創業者和投資者關注的一種。
PROTACs 脫胎於 2004 年獲諾貝爾化學獎的一項發現。它一端是靶向目標靶蛋白的配體，另一端是結合 E3 泛素連接酶的配體，再通過一定長度的 linker 連接，利用泛素 - 蛋白酶體系統對蛋白質進行特異性的降解。對於製藥行業而言，PROTACs 最有意義的特性在於 「捕獲」 蛋白質時不受蛋白質上的活性位點的限制，因此在理論上可以靶向傳統被認為「不可成藥的靶點」。
圖丨 PROTAC 的作用過程。（來源：Nature）
經歷將近 20 年的發展，這一領域湧現出一系列的創業公司，也有多款 PROTACs 藥物進入了臨床 I 期。各公司已公布的研發管線絕大多數圍繞著腫瘤和神經退行性疾病來展開，尤其是實體瘤。在行業內，Arvinas 是最受矚目的一家公司，也是 PROTACs 領域內第一個上市的初創公司，其創始人是 PROTACs 領域內的知名科學家 Craig Crews。它的明星產品是 ARV-110 和 ARV-471，前者用於治療去勢抵抗性前列腺癌，後者用於治療乳腺癌，目前都處在 I 期臨床試驗階段，這兩款藥物均已公布了較為樂觀的臨床 I 期結果。
得益於近年來蛋白降解領域的底層技術屢獲突破，步入 2020 年，PROTACs 領域內融資事件非常頻繁。Kymera Therapeutics 於 3 月 12 日完成 1.02 億美元的 C 輪融資；Nurix Therapeutics 也於 3 月 12 日完成 1.2 億美元的融資；Vividion Therapeutics 於 5 月 7 日完成 8200 美元的 B 輪融資；Monte Rosa Therapeutics 於 5 月 26 日完成 3250 萬美元的 A 輪融資；最大的一筆來自 C4 Therapeutics， 這家公司和 Arvinas 一樣擁有一位「科學家創始人」——James Bradner，它於 6 月 16 日宣布完成 1.7 億美元的融資。此外，一家基於 PROTACs 的衍生技術——LYTAC 的初創公司，Lycia Therapeutics，也於 6 月 9 日宣布獲得了一筆 5000 萬美元的融資，距離其上一輪 2540 萬美元的融資僅僅過了三個月。
不過，PROTACs 仍有一些難點亟待解決。
首先，目前的研究基本都圍繞著已被驗證的靶點展開，比如清華藥學院饒燏課題組長期研究的 BTK 降解劑項目。如何真正實現靶向 「不可成藥」 靶點，還需要更多的努力。
其次，在人體內 600 多種 E3 泛素連接酶中，能應用到 PROTACs 中的非常少，為了進一步擴大 PROTACs 的應用範圍，需要尋找更多合適可用的配體。
最後，這種藥物還需要理性的設計。PROTACs 普遍存在分子量大、水溶性差的問題，因此過膜性和口服吸收較差，這種特點是導致第一代 PROTAC 遭遇失敗的原因，也是目前許多初創公司集中攻克的重點。據 Lycia Therapeutics 首席科學家介紹，該公司主要研發的 LYTAC 分子量更小，因此比 PROTACs 更具有靈活性；此外，也有一些公司開始利用 AI 來輔助 PROTACs 藥物的理性設計，如國內將 AI 與生物物理相結合、專注大分子藥物開發的初創公司 「星亢原」 等。
隨著科學家和創業者們不斷向前探索，相信以上難點定能被一一攻克。
站在科研、創業和資本 「全面開花」 的一年，生輝推出了蛋白降解專輯。我們持續圍繞蛋白降解相關的技術、公司和資本布局，對談走在科研前沿的專家學者，探查最具有技術突破力和商業持久力的公司。
在文章《蛋白降解靶向嵌合體將掀起下一波重磅藥物上市潮？多家藥企已布局 ！》（點擊閱讀）中，我們介紹了蛋白降解靶向嵌合體 （proteolysistargeting-chimeras，PROTAC）技術的發現過程以及該領域的主要初創公司。
而文章《蛋白質降解療法迎來新爆發點？Lycia Therapeutics 獲 5000 萬美元融資》（點擊閱讀）中，我們介紹了由史丹福大學教授 Carolyn Bertozzi 團隊發現的 LYTAC 技術，以及一家基於 LYTAC 的初創公司——Lycia Therapeutics。
在此後的文章《蛋白降解領域再現超 1 億美元融資，一文看懂技術要點與研發現狀》（點擊閱讀）中，我們大致梳理了幾種主要的蛋白降解技術以及各大公司的研發管線。
此外，我們專訪了國內首個從事 PROTAC 相關研究的團隊（《清華藥學院饒燏：PROTAC 將從治療和工具的角度顛覆以往認知丨專訪》點擊閱讀），與饒燏教授討論了 PROTAC 的現狀、難點與潛力。
在未來，生輝還會專訪蛋白降解領域內的一系列初創公司，並對這一領域進行持續的跟蹤報導，敬請期待。