CLIPTAC蛋白降解技術 另類前藥設計

2020-11-29 健康一線視頻網

新聞事件

今天看到謝博士轉的一篇2016年舊文，很有意思。這是Astex科學家發表在ACS Central Science的一篇文章（doi.org/10.1021/acscentsci.6b00280），介紹的是一個叫做CLIPTAC的蛋白降解技術。這個技術結合了PROTAC和動態組合化學原理，在靶點蛋白配體末端接一個反式環辛烯、在E3連接酶配體末端接一個四嗪。這兩個化合物進入細胞後發生點擊化學反應而形成一個PROTAC分子，降解目標蛋白。作者在細胞水平驗證了這個技術、並證明這個PROTAC分子因為分子量太大本身不能進入細胞。

藥源解析

PROTAC和衍生技術是最近10年小分子藥物研發的一個重要前沿，今年的ASCO年會上將報導第一個PROTAC藥物ARV101的臨床數據。從公布的摘要看雖然療效一般、但也沒有發現意外副作用。一個長途奔襲新技術第一腳打門能做到這樣已經不錯了，以後業界可以從靶點、連結酶、到PROTAC設計的多角度優化。今天羅氏剛剛出資1.35億美元聯手Vividion開發新型E3連接酶的共價配體。E3連接酶的天然顧客都是蛋白，所以連結酶的小分子配體不太容易找，目前業界還在啃老VHL、Cereblon。人體有600多個E3連結酶，所以還有很大擴展空間。最近的ENDTAC、LYTAC技術有望解決膜蛋白、游離蛋白的降解，也可能顯著擴展蛋白降解技術應用範圍。

今天說的這篇文章是為了解決PROTAC技術的另一個難點、即口服吸收和過膜性差的問題。PROTAC因為是雙功能分子所以註定分子量較大，1000左右很常見。另外連結兩個配體通常需要一些柔性較大的分子片段，更惡化了藥代性質。這個CLIPTAC設計利用了化學生物學中的一個常見點擊反應，即反式烯與四嗪的所謂反向電子需求Diels-Alder反應。這個反應與生成三氮唑的經典點擊反應類似，只有這兩個官能團之間能高效率反應、而與其它活性基團沒什麼交叉反應，所以特異性很高。因為PROTAC被一分為二，所以每一部分進入細胞都比較容易。進入細胞後烈火與乾柴形成PROTAC，降解目標蛋白。

這個思路與以前一個叫做動態組合化學有點類似。假設蛋白表面有兩個臨近的結合腔，你可以同時篩選兩個分別能與這兩個結合腔結合的片段。如果這兩個片段能在蛋白表面通過化學反應連結起來，則可以找到活性更高的配體。因為自由能疊加可以帶來結合常數的指數增長，所以理論上這個策略可以非常有效、這也是最早基於片段藥物設計（linked fragments）的思路。但是能在水溶液中發生的可逆反應不多，所以這個技術雖然想法不錯但沒有真正發現什麼優質先導物。點擊化學因為結構比較複雜不適合空間狹小的同一蛋白表面，所以也不能用在這個技術上。

CLIPTAC本質上是一個前藥設計，所以也會面臨所有前藥需要面臨的難題。一個主要難題是如果沒到目的地就發生了反應則game over，因為這個PROTAC太大不能進入細胞。再一個就是到了目的地反應太慢也不行，因為兩個片段也都會象所有藥物一樣在規定時間內被代謝掉。這要求這個化學反應能在室溫中性水溶液中、在nM濃度下以足夠速率發生，這是一個非常嚴格的要求。化學家（主要是Sharpless）能在成千上萬的化學反應中找到一隻手能數過來的幾個所謂點擊化學反應是個了不起的成就。雖然這些反應在傳統有機合成中只能算是醜小鴨，但在現代化學生物學研究中起到不可或缺的關鍵作用。

（原標題：另類前藥CLIPTAC)

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