《Nature》子刊:癌症治療差異性竟與線粒體數量相關

2020-11-30 健康界

最近，來自西奈山和IBM的研究人員通過對TNF相關細胞凋亡誘導配體（TRAIL）的誘導和使用一個新的統計方法，證明可變線粒體豐度與細胞存活和細胞死亡反應相關。

在文章中，研究人員通過定量數據分析和建模，將這種效應歸因於線粒體表面促凋亡蛋白Bax / Bak的可變有效濃度。此外這項研究表明，用於癌症治療的抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制劑可能會增加細胞反應的多樣性，增強腫瘤細胞對治療的抵抗力。該研究發表於近期的《Nature Communications》雜誌。

相同基因組成的個體細胞通常對環境變化有不同的反應。 對於細胞死亡可用分數響應來衡量其數量的改變。 這些類型的反應歸因於細胞內在的隨機過程和生物化學成分（如蛋白質）的豐富程度，但細胞器對其的影響仍在研究中。

為了促進正常功能，我們的身體每天要通過細胞凋亡機制消除數十億個細胞。線粒體也可以作為細胞凋亡激活的催化劑，某些抗癌藥物通過激活這一過程發揮作用。由於這一機制的存在，研究人員做出了這樣的假設：當具有相同基因組成但具有不同數量線粒體的癌細胞暴露於促進細胞凋亡的相同藥物時，其可能產生不同的細胞死亡易感性。在暴露各種類型的細胞凋亡誘導劑後，西奈山和IBM研究小組研究了凋亡藥物濃度與存活細胞內線粒體的豐度之間的關係，他們發現存活的細胞比未處理的細胞具有更多的線粒體。這有力地表明線粒體較少的細胞更有可能對某些藥物治療產生相應的抗性。

為了分析這些數據，研究人員使用稱為DEPICTIVE的數學框架（通過推導方差解釋來明確參數對細胞間變異性的影響）來量化由線粒體豐度引起的細胞存活或死亡的變異性。該框架明確了線粒體的可變性對促凋亡藥物具有不同的適應性，其變異程度高達30％。

BM研究院轉化系統生物學的團隊負責人Pablo Meyer博士表示，「通過加強我們對線粒體變異與藥物反應之間關係的理解可能會有利於開發出更有效的靶向癌症治療，這也使我們能夠找到解決耐藥性問題的新方法」。

這項研究明確了腫瘤細胞內線粒體豐度與腫瘤細胞抗性產生密切相關，但這不僅限於個體之間的差異，而是在同一個體內腫瘤細胞間也存在線粒體豐度的差異，因此，這也給未來的藥物開發帶來了相應的困難。同時這項研究也證明了用於癌症治療的抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制劑可能會增加細胞反應的多樣性，增強腫瘤細胞對治療的抵抗力，這或許對當前抗凋亡Bcl-2家族蛋白抑制劑的使用提出了更為苛刻的使用條件，醫生是否會考慮使用該藥後其導致的抗性增加呢？這一點我們不得而知，但我們可以肯定的是目前仍需要大量臨床數據來揭示這兩者之間的關係。

參考文獻:

Marc R. Birtwistle, Gustavo Stolovitzky,Pablo Meyer . Mitochondrial origins of fractional control in regulated cell death

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