新發現!肺離子細胞竟是囊性纖維化的元兇 或將改變現有療法

2020-12-05 前瞻網

新發現！肺離子細胞竟是囊性纖維化的元兇 或將改變現有療法

 Frieza77 • 2018-08-17 11:48:12　來源：前瞻網　E722G0

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一種新型細胞的發現，可以從根本上改變研究人員尋找囊性纖維化這種高致命率遺傳疾病治療方法的方式。周三發表在《自然》(Nature)雜誌上的一篇論文描述了一個正在進行的細胞圖譜項目是如何幫助科學家識別這種罕見的細胞類型的，這種類型的細胞似乎在管理補水和pH值平衡方面發揮了關鍵作用，這對囊性纖維化患者來說非常關鍵。同一期刊上的另一篇論文也提出了類似的發現。

科學家早就知道，囊性纖維化患者不能正常形成黏液蛋白，而這些結構異常會導致鹽水失衡和脫水。這就導致了肺部出現厚厚的黏液堆積，這些粘液會引發呼吸問題，並可能危及生命。

但現在，研究人員還認為是另一種不同的細胞參與了這種疾病的形成，而且他們缺乏技術能力來準確地辨別究竟是哪種細胞隱藏了突變的蛋白質。

這些新發現的細胞被稱為「肺離子細胞」，因為它們似乎參與了肺組織中離子的傳輸，就是像食鹽一樣的那種帶電粒子。在囊性纖維化患者中，這些細胞似乎也產生了大量突變的黏液蛋白，稱為囊性纖維化跨膜電導調節器(CFTR)。

這麼根本的東西怎麼會被人們錯過了這麼久?「我認為這說明了這種疾病的複雜性，以及我們真的不了解肺部的細胞基礎，」Jayaraj Rajagopal說，他是麻省總醫院的一名肺病學家和發育生物學家，同時也是這篇論文的合著者之一。

目前全世界有7萬多人患有囊性纖維化。患者通常會出現肺部感染，有時還會出現營養不良，因為他們異常厚的粘液也會阻礙胰腺的營養吸收。這可能導致患者早逝。但是新的藥物已經幫助延長了預期壽命，現在預測的生存年齡中位數接近40歲，但是這種疾病仍然無法治癒。

新細胞類型的識別不會很快改變目前的治療方法，由於這些新的治療方法，如Symdeko和Kalydeco(都來自波士頓的頂點製藥公司)，近年來治療效果顯著改善。這些藥物有助於改善與CFTR產生相關的突變基因的功能，從而使黏液更薄、黏度更低。即使這樣，Rajagopal說，這項新的研究很可能改變人們對基因療法或幹細胞療法的追求，儘管這些療法有可能在將來治癒這種疾病。「這就好像你從根本上重構了一個問題，這樣你就可以重新解決它，」Rajagopal說，他也是麻省理工學院和哈佛大學的副教授，同時也是霍華德•休斯醫學院的教員學者。他和其他研究人員最初並沒有著手改變對囊性纖維化的理解。相反，他們的目標是分析氣管裡的所有細胞。

當他們使用近兩年來才變得技術可行的細胞標記和計算機算法對身體這一部分發現的細胞進行仔細分類時，他們發現內壁有七種細胞類型而不是以前統計的六種。而正是第七種類型，肺離子細胞，大量產生了CFTR。Rajagopal說：「這絕對是一個驚喜，我們花了很長時間才說服自己這是真的。」

來自麻省總院和布羅德研究所的研究人員最初對健康蛋白和CFTR蛋白突變小鼠進行了研究。然後，他們證實在健康人體的肺中存在肺離子細胞。諾華(Novartis)和哈佛醫學院(Harvard Medical School)的一個團隊在《自然》(Nature)雜誌上發表的另一篇論文中也有類似的發現。

布羅德研究所的研究是一項名為「人體細胞地圖」項目的一部分，該項目始於2016年，目標是繪製人體的每一種細胞類型。參與者把它預想成類似人類基因組計劃(Human Genome Project)的東西，項目所有的數據都將公布於眾。麻省理工學院的生物學教授Aviv Regev合著了其中一個新研究項目，並且是這個項目的聯合創始主席，他說，技術的進步使識別和分析每個細胞的多步過程可在大規模進行，但這幅地圖依然需要數年時間才能完成。

為了繪製氣管的內壁，Regev和她的團隊對單個細胞的基因進行了測序，然後在計算機分類系統的幫助下根據它們的相似和不同對細胞進行分組。就在那個時候他們發現在身體的那部分有七種類型的細胞而不是六種。這個過程並不是完美無暇的，布羅德研究所的核心成員Regev說道。「但如果你觀察大量的細胞，並使用正確的計算方法，」她說，「你可以忽略這些微小的不精確、噪音和錯誤，然後你就可以看到共性。」

在對老鼠進行研究後，研究人員在人類屍體上測試了健康的肺以確定人們也有肺離子細胞。科學家們還沒有在囊性纖維化病人身上或其他它能影響的器官中尋找這種細胞，比如胰腺。埃默裡大學(Emory University)的兒科學教授、囊性纖維化基金會(cystic fibrosis Foundation)董事會成員埃裡克Eric Sorscher認為這項研究結果依然需要囊性纖維化專家進一步研究。沒有參與這項新研究的Sorscher稱讚這項研究令人印象深刻並且具有重要性。「這是一項真正的傑作」他說。

Rajagopal認為這項工作將會帶來更多的驚喜，並對健康細胞和患病細胞有更深入的了解。與此同時，他說他被一種疾病(如囊性纖維化)的不完整信息的力量震撼了。他說:「我很驚訝的一件事是，我們在囊性纖維化研究方面本可以在一直不知道這個信息的前提下取得很大的進展，這實際上使得我非常樂觀，因為這意味著我們可以在一知半解的情況下也可以創造巨大的進步。」

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