2018年8月6日/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，在來自美國布羅德研究所和麻省總醫院的研究人員的領導下，研究人員在氣道組織中發現了一種罕見的細胞類型，這種細胞類型在之前的科學文獻中並未加以描述，而且似乎在囊性纖維化（cystic fibrosis）的生物學形成機制中起著關鍵作用。利用能夠研究數千個細胞中的基因表達的新技術，這些研究人員全面地分析了小鼠的氣道組織並且在人體組織中加以驗證。相關研究結果於2018年8月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes」。麻省總醫院肺部與重症監護室醫生Jayaraj Rajagopal和布羅德研究所準會員Aviv Regev這篇論文的通信作者。Rajagopal實驗室的研究生Daniel Montoro和Regev實驗室的博士後研究員Adam Haber和Moshe Biton是這篇論文的第一作者。
圖片來自Montoro et al./Nature 2018。
這種分子調查還描述了其他的新型細胞亞型的基因表達模式。這項研究擴展了對肺部生物學的科學和臨床認識，並且對包括
哮喘、慢性阻塞性肺病和支氣管炎在內的所有氣道疾病產生廣泛的意義。
Rajagopal說，「我們如今有了一個從細胞角度對肺部疾病進行描述的框架。我們發現了一種似乎與功能相關的細胞類型的整體分布。更重要的是，與複雜肺部疾病相關的基因如今也能夠與我們描述的特定細胞相關聯在一起。這些數據開始改變我們思考囊性纖維化和
哮喘等肺部疾病的方式。」
Regev說，「利用單細胞測序技術，以及在不同組織中繪製細胞類型圖譜的不懈努力，我們正在取得新的發現---我們之前並不知道的新細胞，罕見的或之前未被發現的細胞亞型，即便是在已研究了數十年的器官系統中，也是如此。就其中的一些而言，理解它們和描述它們的特徵會立即為這種組織內發生的事情提供新的認識。」
這些研究人員利用單細胞RNA測序分析了來自小鼠氣道的數萬個細胞，繪製了細胞類型的物理位置並構建出氣道組織的細胞「圖譜」。他們還開發了一種名為脈衝測序（pulse-seq）的新方法，用於監測小鼠氣道中祖細胞產生的細胞類型。這些研究結果在人體氣道組織中得到驗證。
一種極其罕見的細胞類型，佔小鼠和人類氣道組織中的細胞群體的1％不到，與這種數據集中的其他的已知細胞是顯著不同的。這些研究人員將這種細胞稱為「肺部離子細胞（pulmonary ionocyte）」，這是因為它的基因表達模式類似於魚鰓和青蛙皮膚中調節離子轉運和水合作用的離子細胞（ionocyte）。
引人注目的是，在高於任何其他細胞類型的水平下，這些肺部離子細胞表達基因CFTR---當發生突變時，它在人類中導致囊性纖維化。CFTR對氣道功能是至關重要的，而且幾十年來，科學家們和臨床醫生一直認為它經常在纖毛細胞中低水平地表達，其中纖毛細胞是一種在整個氣道中分布的常見細胞類型。
但是根據這些新數據，大多數CFTR表達僅發生在少數細胞中，而且這些研究人員直到現在才知道這些細胞的存在。
當這些研究人員破壞小鼠肺部離子細胞中的一個關鍵的分子過程時，他們觀察到與囊性纖維化相關的關鍵特徵的發生---最明顯的是，緻密粘液的形成。這一發現強調了這些細胞對氣道表面進行調節的重要性。
Rajagopal說，「囊性纖維化是一種得到很好研究的疾病，而且我們仍然發現可能改變我們研究這種疾病的方式的全新生物學過程。起初，我們無法相信大多數CFTR表達位於這些罕見的細胞中，但參與這個研究項目的研究生和博士後研究員確實將他們的數據帶給我們。」
根據這些研究人員的說法，這些結果也可能對開發囊性纖維化靶向療法產生影響。比如，需要將校正CFTR突變的基因療法傳遞到正確的細胞中，而且一個組織的細胞圖譜可能為指導這一過程提供參考圖譜。
這項研究進一步突出了其他的疾病相關基因在氣道中表達的位置。比如，哮喘的產生之前已與一個編碼鼻病毒傳感蛋白的基因相關聯，而且如今這些數據表明這個基因由纖毛細胞表達。與哮喘相關的另一個基因在簇細胞（tuft cell）中表達，其中這些簇細胞可劃分為至少兩組---一組感知氣道中的化學物質，另一組產生炎症。這些結果表明整個細胞群體可能是
哮喘不同方面的原因。
這些研究人員利用脈衝測序法追蹤了小鼠氣道中這些新描述的細胞和細胞亞型是如何產生的。他們證實氣道中的成熟細胞來自一個共同的祖細胞：基底細胞（basal cell）。他們還發現了這個組織中之前未被描述的細胞結構。這些結構被這些研究人員稱為小丘（hillock），是細胞快速周轉的獨特區域，而且它們的功能迄今為止是尚不清楚的。
Regev說，「我們構建出的細胞圖譜已開始大幅重塑我們對氣道和肺部生物學的理解。而且，對在單細胞水平上加以研究的這個器官系統和其他器官系統而言，我們將必須把我們所知道的一切放在這種新的細胞多樣性之上，以了解人類的健康和疾病。」
在另一項新的研究中，Lindsey W. Plasschaert等人對人類支氣管上皮細胞和小鼠氣管上皮細胞進行單細胞分析以便對傳導氣道（conducting airway）中的細胞類型進行全面普查並獲得它們在體內平衡和再生中的行為。他們的分析揭示出代表已知的和新的細胞群體的細胞狀態描述了它們的異質性並鑑定出它們在體內平衡和組織修復過程中具有明顯不同的分化軌跡。相關研究結果於2018年8月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte」。
此外，Lindsey W. Plasschaert等人也鑑定出一種新的罕見的被稱作為「肺部離子細胞」的細胞亞型，它們共表達FOXI1、液泡型H+-ATP酶的多個亞基和CFTR。通過採用免疫螢光、信號通路調節和電生理學技術，他們證實Notch信號是必需的，而且FOXI1表達足以促進肺部離子細胞產生，而且肺部離子細胞是傳導氣道上皮細胞中CFTR活性的主要來源。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：Researchers discover new type of lung cell, critical insights for cystic fibrosisDaniel T. Montoro, Adam L. Haber, Moshe Biton et al. A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. Nature, Published Online: 01 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0393-7.Lindsey W. Plasschaert, Rapolas Žilionis, Rayman Choo-Wing et al. A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte. Nature, Published Online: 01 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0394-6.