SIRT5是Sirtuins中的一員，與家族其他成員不同，它具有極低的去乙醯化酶活性，主要調控三種新的賴氨酸修飾——琥珀醯化、丙二醯化和戊二醯化。以往研究報導，SIRT5蛋白廣泛分布於細胞核、細胞質和線粒體【1,2,3】。利用質譜分析技術，人們已鑑定了上千個SIRT5的潛在底物，而SIRT5對其底物蛋白的調節機制及其生物學功能卻知之甚少。2016年，復旦大學生物醫學研究員葉丹、餘紅秀團隊曾報導SIRT5在細胞抵抗氧化過程中發揮重要作用【4】。首次發現SIRT5通過去琥珀醯化和去戊二醯化修飾，分別激活NADPH產生相關代謝酶IDH2和G6PD的活性，進而調控細胞氧化應激能力，相關成果發表在EMBO Reports。然而，SIRT5蛋白除了定位於細胞核、細胞質和線粒體發揮功能外是否還調控其它亞細胞結構中的蛋白發揮重要生物學功能呢？
日前，復旦生物醫學研究院葉丹教授課題組再次在EMBO Reports雜誌上發表了題為「SIRT5 inhibits peroxisomal ACOX1 to prevent oxidative damage and is downregulated in liver cancer」的研究論文，首次報導了SIRT5蛋白除了定位於細胞核、細胞質和線粒體，還通過其N端過氧化物酶體定位信號PTS2定位於過氧化物酶體，調控H2O2產生相關代謝酶ACOX1活性，降低胞內H2O2生成，為解析SIRT5如何在細胞抗氧化過程中發揮作用提供了新機制。
在這項研究工作中，研究人員根據過去發表的相關組學鑑定的SIRT5底物數據，聚焦到了一個存在於過氧化物酶體中的蛋白ACOX1（acyl-coenzyme A oxidase 1，脂肪酸β-氧化途徑的第一限速酶,它催化酯醯輔酶A至2-順式烯醯輔酶A）。
研究發現，在SIRT5敲低細胞系中，細胞核、線粒體、過氧化物酶體亞細胞水平的過氧化氫（H2O2）產生顯著上升，這與SIRT5敲低導致過氧化物酶體中H2O2產生關鍵代謝酶ACOX1的琥珀醯化增加，促進具高活性的ACOX1二聚體形成相關。換言之，SIRT5通過去琥珀醯化修飾抑制H2O2產生相關代謝酶ACOX1活性，降低胞內H2O2生成。
SIRT5通過去琥珀醯化調控ACOX1機制模式圖
2011年全球最新統計，肝癌發病率在常見癌症中排行第5，而死亡率則排第2位。近年來在世界範圍內肝癌發病率呈現上升趨勢，其中55%的病例在中國。眾所周知，肝臟是機體物質合成代謝最主要場所，氧化損傷是肝癌發生發展的主要誘因之一。葉丹教授團隊還發現，與Sirtuins家族其他成員相比，SIRT5表達在肝癌組織中下調尤為顯著。通過與復旦大學附屬中山和華山醫院臨床團隊合作，他們還發現SIRT5蛋白在肝癌中顯著下調，伴隨著組織中內源ACOX1蛋白琥珀醯化水平上升和酶活性上調、DNA氧化損傷加劇。
總的來說，該研究揭示了SIRT5在過氧化物酶體中的重要功能，闡明了SIRT5通過去琥珀醯化修飾抑制H2O2產生相關代謝酶ACOX1活性降低胞內H2O2生成的分子機制。此外，還發現了上述調控機制在肝臟保護以及肝癌發展中的重要作用。
據悉，論文第一作者為博士研究生陳修斐，葉丹教授為論文通訊作者。
附葉丹教授簡介：
葉丹教授早年本科和碩士均畢業於浙江大學，2008年在荷蘭萊頓大學（Leiden University）獲生物製藥博士學位，2008-2010年在萊頓大學阿姆斯特丹/萊頓藥物研發中心做博士後，從事脂類代謝和心血管疾病發病機理方面的研究。2011年初受聘復旦大學生物醫學研究院，全職回國工作，現為國家「優青」和青年「長江學者」，研究方向主要圍繞」代謝與人類疾病」開展」乙醯化調控代謝酶分子機制」和」代謝中間物參與表觀遺傳調控分子機制」兩方面研究，近年來以第一作者和通訊作者在包括Cancer Cell, Cell Metabolism, Mol Cell, Genes & Development,Cell Research, EMBO J, Plos Biology等雜誌上發表多篇研究論文，2018年還在Trends In Cancer雜誌上發表了題為「Metabolism, Activity, and Targeting of Dand L-2-Hydroxyglutarates」的特邀綜述。
參考文獻：
1、Park J, Chen Y, Tishkoff DX, Peng C, Tan M, Dai L, Xie Z, Zhang Y, Zwaans BM, Skinner ME et al (2013) SIRT5‐mediated lysine desuccinylation impacts diverse metabolic pathways.Mol Cell50: 919–930
2、Rardin MJ, He W, Nishida Y, Newman JC, Carrico C, Danielson SR, Guo A, Gut P, Sahu AK, Li B et al (2013) SIRT5 regulates the mitochondrial lysine succinylome and metabolic networks.Cell Metab18: 920–933
3、Weinert BT, Scholz C, Wagner SA, Iesmantavicius V, Su D, Daniel JA, Choudhary C (2013) Lysine succinylation is a frequently occurring modification in prokaryotes and eukaryotes and extensively overlaps with acetylation.Cell Rep4: 842–851
4、Zhou L, Wang F, Sun R, Chen X, Zhang M, Xu Q, Wang Y, Wang S, Xiong Y, Guan KL et al (2016) SIRT5 promotes IDH2 desuccinylation and G6PD deglutarylation to enhance cellular antioxidant defense.EMBO Rep17: 811–822