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1、CAR-T 發展基本情況
1.1發展歷程
威廉·科利（WilliamBColey）是19世紀紐約市的外科醫生，因其向肉瘤患者中注射 細菌毒素（即Coley毒素）所做的開創性工作被認為是癌症免疫療法的先驅之一，並 且這種注射治療在部分病例中出現了患者的客觀應答。但是在接下來的的幾十年中， 這種免疫治療技術都沒有產生突破性的進展。直到1960年代，隨著Miller及其同事發 現胸腺功能和T淋巴細胞，人們對免疫系統的細胞成分的興趣激增，免疫治療才逐漸 取得了更大的進展。
1.1CAR-T定義及其應用流程
CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（嵌合抗原受體T細胞 療法）的簡稱，這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。它把病人自身免疫系統的T 細胞提取出來，經過體外培養和改造嵌入目標抗原受體，再將經過修飾的T細胞回輸 到患者體內，T細胞通過識別並攻擊特定的癌細胞最終實現腫瘤治療效果。由於其療 效、無耐藥性等優勢，CAR-T技術更是被2013年《科學》雜誌評為全球十大科技創新 之首。
CAR-T應用的流程主要分為以下五個步驟：
分離：從癌症病人身上分離T細胞。
修飾：用基因工程技術給T細胞加入能識別腫瘤細胞並且同時激活T細胞的嵌合抗體 製備CAR-T細胞。
擴增：體外培養，大量擴增CAR-T細胞。
回輸：把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。
監控：嚴密監護病人，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應。
1.2CAR-T結構和原理
經典的嵌合型抗原受體 CAR(chimeric antigen receptor,CAR)一般具有 5 個組成部 分,即識別腫瘤抗原的抗體單鏈可變區（single chain fragment variable，scFv）經典的嵌合型抗原受體 CAR(chimeric antigen receptor,CAR)一般具有 5 個組成部分,即識別腫瘤抗原的抗體單鏈可變區（single chain fragment variable，scFv）鉸鏈區跨膜區共刺激區和T細胞活化區CAR-T細胞免疫療法將能識別腫瘤特異性抗原的 scFv 片段通過基因工程改造,使之融合在由 CD284-1BB 和 CD3-ζ 等一系列參與 T 細胞激活的分子組成的跨膜鏈段上，使 T 細胞通過直接與腫瘤細胞表面的特異 性抗原相結合而激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素 B 等直接殺傷腫瘤細胞。 正式因為 CAR-T 可以通過共刺激分子信號增強 T 細胞免疫的殺傷性,從而克服由於腫 瘤細胞下調 MHC 表達或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。這在一定程度上使得 CART 細胞技術具有多靶點性,而且對表達相同抗原的腫瘤均具有識別殺傷能力。
1.3CAR-T的優勢和不足
對於現有CAR-T技術來說，優點非常明顯：對於血液腫瘤特別是大B淋巴細胞瘤，相比 於其他抗腫瘤治療，其緩解率等指標有著非常顯著的提高，並且還具有低耐藥性、不 良反應少等優勢。但是其應用限制也較大，一方面，CAR-T技術應用下的臨床進展主 要來源於血液腫瘤，實體瘤由於複雜的腫瘤內環境等原因進展相對較少，在療效方面 也不盡如人意；另一方面CAR-T也存在技術缺點和毒副反應，如細胞因子釋放症候群 （CRS）、脫靶毒性、神經毒性等，在反應嚴重時甚至危及生命。另外，CAR-T作為非標準化產品，高昂的治療費用也是擴大應用的一個難題。作為一項新興技術，CAR-T 在長期療效和安全性上仍有進一步研究和觀察的需要。
但即使是目前應用效果最好的血液腫瘤領域，CAR-T的製備都存在著不低的技術製備 失敗率，對於大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等多種血液腫瘤，其製備的失敗 率都在10%左右。除此之外，不同類型腫瘤之間的臨床表現、應答情況、復發情況也 不盡相當，初次使用CAR T療法，80%左右的B-ALL患者都有不同程度的初步治療效果， 僅有10%左右的患者出現抗藥性。而僅僅30%左右的CLL患者具有初步治療效果，60%的 患者都出現抗藥性。值得注意的是，急性淋巴細胞白血病患者在CD19.28z-CAR T治療 後復發率同其他血液腫瘤相比顯著較高。
1.4CAR-T技術進展情況
正是針對上述的技術缺陷和不良反應，研究人員也在不斷對CAR-T技術進行改進和提 升，一方面通過對CAR結構的進一步設計，加強對實體瘤靶點的有效性，提升治療效果。另一方面也可以通過CAR-T共刺激因子來提高細胞活化。 對於大多數實體瘤，可作為靶點的腫瘤標誌物或特異性分子突變通常表達於細胞內 或細胞表面，且特異性不高。此外，實體瘤的異質性使不同患者、不同轉移部位的腫 瘤即使亞型相同遺傳類型也不同，因此治療效果不佳。通過對CAR結構的進一步的設 計，如雙靶CAR（Dual CARs）、「串聯」CAR（Tandem CARs）和「通用」CAR（Universal CARs）等，可提高CAR-T結合實體瘤靶點的有效性，提升治療效果。
通過不同的CAR-T因子修飾技術，加強了CAR-T細胞特異性識別腫瘤細胞和提高CAR-T 細胞的活化增殖能力。目前，CAR-T技術已經經歷了4代的研發過程：第一代主要由 CD3ζ而第5代研發正朝向通用型嵌合抗原受體領域進展。
1.5主要CAR-T產品
目前已經有2個CAR-T產品得到了商業化應用並實現了規模銷售，分別是Gilead旗下 Kite的Yescarta和諾華的Kymriah。兩者作用靶點均為CD19，主要針對B細胞性淋巴瘤。 前者於2017年經FDA批准上市，並於次年8月EMA批准上市。未來有一款產品也值得市 場關注，即南京傳奇和金斯瑞合作開發的LCAR-B38M，該產品因顯著的療效獲得強生 的關注並達成了合作，南京傳奇也因此獲得了強生3.5億美元預付款和後續裡程碑付 款的協議。
Kymriah：
該CAR-T產品由諾華開發並與2017年8月成為全球首個獲批的上市的產品，其上市依 據主要基於ELIANA多中心臨床試驗，在該臨床試驗中，共有63名復發性或難治性B-細 胞急性白血病（B系r/r型ALL）患者最終納入試驗。其中83%（52位）的患者的疾病得 到了客觀緩解，63%（40位）的患者達到了完全緩解。49%的患者經歷了3級及以上級 別的CRS副作用，18%的患者經歷了3級及以上級別的神經系統事件（具體症狀包括： 頭痛、昏迷、焦慮、癲癇等），但並未出現發生腦水腫的患者。
2018年，FDA增加Kymriah用於治療復發/難治大B細胞淋巴瘤的臨床適應症，這項決定 主要基於JULIET研究的良好結果。在Kymriah的有效性分析中，共有68例復發/難治彌 漫大B細胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）患者最終納入試驗，結果顯示，患者的總體有效率（ORR） 達50%，其中完全緩解率（CR）達32%，部分緩解率（PR）達18%，中位緩解持續時間 （DOR）仍未達到。由此可見，Kymriah在R/R-DLBCL的治療中具有顯著的療效。 目前，諾華Kymriah於2019年8月已向CDE提出臨床申請，根據國務院辦公廳《關於深 化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，諾華已獲得臨床試驗申請的默 示許可。但Kymriah尚未有進一步上市的進展。
Yescarta：
Yescarta的ZUMA-1臨床實驗結果表現優異。在ZUMA-1研究中，中位隨訪15.4個月，在 採用Yescarta治療難治性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中，82%(89/108)獲得客觀 緩解，58%獲得完全緩解。
在進一步對長期療效和安全性進行評估後，研究人員發現：對於復發性/難治性DLBCL， Yescarta治療可誘導持久的緩解；在單次輸注Yescarta後，ZUMA-1關鍵2期隊列中47％ 的難治性B細胞大淋巴瘤患者存活超過了三年；患者中位總存活期25.8個月，而且長 期安全性良好。
Yescarta國內臨床橋接試驗順利完成並已申報上市（益基利侖賽注射液），申報方為 復星凱特生物科技有限公司（復星凱特，為上海復星醫藥集團與美國吉利德科學旗下 公司Kite Pharma的合營企業）。如果後續進展順利成功進入市場，也將會是標誌著我 國醫藥企業國際化合作的一個重要的裡程碑式的事件，對於加快加深國內藥企與世 界先進企業的接觸有著積極的正面意義。
但是值得注意的是，2019年12月，Bristol-Myers Squibb（BMS）在與Gilead的訴訟 中獲勝，其中判決Kite Pharma必須向Juno Therapeutics和Sloan Kettering癌症中 心支付7.52億美元，其中5.85億美元為賠償金，其餘為Yescarta銷售的運營浮動權利 金（running royalty）的27.6％，後續雙方關於CAR-T的專利訴訟可能會繼續展開。2019年Yescarta和Kymriah分別實現銷售額4.56億美元和2.78億美元，同比均實現了 大幅增長。
LCAR-B38M：
該CAR-T產品由金斯瑞旗下南京傳奇開發，產品含有4-1BB共刺激結構域和兩個BCMA靶 向單域抗體，如同「雙手抓籃球」一般更加緊密和準確的結合靶點，增加了抗體親和 力，並憑藉100%的總緩解率在國際上引起巨大反響。
2018年產品獲得國家藥品監督管理局CAR-T臨床試驗申請（IND）批件。在與強生的合 作協議中，強生公司與傳奇生物籤署了共同開發針對多發性骨髓瘤的CAR-T細胞療法 全球戰略合作協議，並支付了3.5億美元的預付款，共同開發、生產和銷售LCAR-B38M，大中華區楊森和傳奇生物以3:7的比例共同承擔成本和分享收益，其他地區則5：5比 例分，創下中國藥企對外專利授權首付款最大金額記錄及合作最優條件。2019年成為 中國首個獲得歐洲藥品管理局（EMA）優先藥物認定（PRIME）資格認證的CAR-T產品。
在2017年美國血液病學會（ASH） 、美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中，LCAR-B38M臨 床數據表現驚人，在一項有35名復發性或耐藥性多發性骨髓瘤患者參與的臨床試驗 中，該療法的客觀緩解率達到了100%，其針對多發性骨髓瘤的臨床療效相比現有療法 更優，將成為治療多發性骨髓瘤的一個重要的新療法。
在後續Legend-2研究（Clinical Trial編號NCT03090659，是一項正在進行中的，單 臂開放式多中心的Ⅰ期臨床試驗，旨在評估LCAR-B38M在復發/難治性多發性骨髓瘤患 者（18-80歲）中的療效）中，共計57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T細胞回輸，總緩 解率（部分緩解率PR或更好效果）達到了88%，其中42名患者達到了完全緩解，中位 緩解持續時間（DOR）為16個月，臨床數據表現優異。
此外，一項LCAR-B38M治療復發/難治性多發性骨髓瘤的1/2期臨床研究（Clinical Trial編號NCT03548207）已經在美國開展。
其他CAR-T產品：
bb2121：
目前，還有多家廠商在CAR-T領域進行發力，如百時美施貴寶。公司於2019年收購 Celgene獲得了其所有的CAR-T產品，其中也包括了Celgene收購Juno的CAR-T產品管線。
除以上管線外，bb2121是Celgene和BluebirdBio共同開發的CAR-T產品，在一項注射 劑量爬坡的臨床試驗中，33例接受治療的患者整體應答率85%，而在注射CAR-T計量超 過150×106患者組中，能觀察到更優的非常好的部分應答（Very good partial reponses）和完全應答的結果。其中位PFS達到了11.8個月。其臨床效果表現良好。 但是在完全緩解的患者中，其復發率相對較高，可能未來需要更長的產品調整和臨床 數據的支持。
靶向CD19自體嵌合抗原受體T細胞輸注劑:
博生吉安科細胞技術有限公司成立於2016年11月17日，註冊地位於合肥市高新區海 關路4號。自成立之日起，博生吉安科已經完成建築面積達2000平方米的硬體建設， 包括可以達到國際一流水平的CAR-T細胞GMP製備車間、質粒與慢病毒GMP生產純化車間、P2安全實驗室以及裝備先進的質量控制實驗室與研發實驗室。博生吉安科自建了 研發實驗室，已建成從質粒、慢病毒、一直到CAR-T細胞製備的全鏈條生產體系，是 我國目前為止建設有最完備的全自動、全密閉CAR-T細胞生產線的企業。
公司首個新藥研發項目CD19-CAR-T已經以「靶向CD19自體嵌合抗原受體T細胞輸注劑」 申報了新藥臨床試驗(受理號：CXSL1700216)，並於2019年12月6日獲得國家藥品監督 管理局藥品審評中心正式批准。目前，公司還擁有多款在研藥物，覆蓋了非霍奇金淋 巴瘤、多發性骨髓瘤、多種實體腫瘤（三陰乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌結直腸癌等）。
公司與合肥市第一人民醫院開展的一項針對Mucin1和PD-1雙靶點抑制的細胞免疫治 療的臨床研究試驗中，以慢病毒負載同時具有抗Mucin1及抗PD-L1(PD-1配體)兩種 Chimeric Antigen Receptors (CARs)分子的NK92細胞，以CD28-CD137作為信號刺激 分子，縮短NK92細胞上的PD-1分子肽鏈，形成PD-1/MUC1CAR-pNK92細胞作為最終效應 細胞回輸治療。至今共計納入了包括肺癌、胰腺癌、結腸癌、卵巢癌在內的10例腫瘤 患者入組接受治療，其中2例脫組，經過治療，7例疾病穩定(SD)，1例疾病進展(PD)。 所有受試患者未出現包括細胞因子風暴及骨髓抑制等在內的嚴重不良反應，有著較 好的生物安全性及耐受性。
此項研究成果，是博生吉安科實體腫瘤臨床研究上的又一次重大突破，憑藉與合肥市 第一人民醫院腫瘤科的技術互補與密切交流合作，保障了本項目的入組、治療、患者 病情檢測及隨訪調察等一系列工作的順利實施。該技術契合當前國內外研究熱點，其 創新性與實踐性接軌世界領先水平。本項目的實施為CAR-NK細胞治療提供新的雙靶 點聯合幹預思路，也為腫瘤生物學的臨床轉化及抗腫瘤免疫治療開拓了廣闊的應用 前景。
2、CAR-T 研究覆蓋領域擴大，中美是 CAR-T 研究主要推動者
2.1臨床試驗開展區域集中，中美是CAR-T研究主要推動者
目前全球正在註冊開展的CAR-T臨床試驗主要在中美進行，其中目前註冊並處於開展 階段（包括未招募、招募進行中、招募完成等）臨床試驗數為222項，更是超過了美 國的177項位居世界第一。並且其中部分產品已經取得了臨床進展，我們預計中美兩 國將會在CAR-T領域取得持續的領先，並且進一步鞏固CAR-T的市場優勢地位。
2.1早中期臨床試驗居多，研究覆蓋病種逐漸擴展
目前全球正在進行中的臨床試驗大多處於臨床前期和臨床1-2期，佔全部臨床試驗注 冊（進行中）的比例超過了80%。從臨床實驗進展階段來看，中美兩國在進行中的臨 床試驗進展區別不大，均以1-2期臨床為主。
較過去較為單一的瘤種覆蓋不同，雖然目前主要覆蓋瘤種仍是血液腫瘤，包括ALL、 AML（急性髓系白血病）、ANLL（急性非淋巴細胞白血病）。但是除此之外還覆蓋了腺 癌，支氣管癌和肝癌等實體腫瘤、淋巴組織增生性疾病、免疫增生性疾病等。這一點 在中美兩國的臨床試驗中均有所體現。
在作用位點上，目前的主流位點仍然是CD19。BCMA、CD20、CD33、Her2等靶點也有所 涉及，但是數量較少，也預示著CD19靶點競爭可能會更加激烈。
根據不同國家癌症的主要流行病學情況不同，中美兩國的臨床試驗瘤種覆蓋密度也 有所不同。國內在肺癌、結腸癌註冊數量上高於美國。但是在乳腺癌和黑色素瘤的研 究中數量和美國有明顯差異。
在國內，肺癌、胃癌、結腸癌依然是發病率最高的腫瘤，並且在近年來沒有明顯的變 化趨勢。雖然以上三種腫瘤在總體人群發病率最高，但是乳腺癌、中樞神經系統腫瘤 發病率也在持續提升，但是在發病人數上仍然有明顯的差距。因此，更多的臨床試驗 仍向肺癌、結腸癌、胃癌傾斜，但乳腺癌已有所覆蓋。與國內不同的是，美國腫瘤主 要以乳腺癌、黑色素瘤處於明顯發病率上升的階段，而胃癌、結腸癌等已經明顯下降， 因此CAR-T治療在乳腺癌、黑色素瘤等覆蓋更為側重。
2.2淋巴瘤發病率、死亡率較高，國內市場有較大應用空間
從適應症情況看，此項NDA上市申請是基於復星凱特在中國開展的一項單臂、開放性、 多中心橋接臨床試驗（FKC876-2018-001），在難治性侵襲性NHL（大B細胞淋巴瘤）中 國患者中評估了本品的安全性和療效。根據Globalcan數據顯示，中國NHL全年齡粗發 病率為6.2/10萬，處於全球中遊水平，每年超過85000人患病。而25歲以下急性淋巴 細胞瘤每年新發大約16000例。
國內相關流行病學顯示，2015年國內淋巴瘤患者數預計為88200例。根據文獻顯示， 非霍奇金淋巴瘤佔全部淋巴瘤80%-90%，其中又以B細胞型淋巴瘤居多。在B細胞性淋 巴瘤中，最為常見的是瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），在中國DLBCL佔所有NHL的大約 為35%左右，我們可以初步得到僅DLBCL在國內約為2.7萬例/年。，根據文獻資料顯示， DLBCL中復發性和難治性的比例大約為30%，如果以產品價格30萬元計算，總體市場空間大約在25億元左右。從國家統計局公布的可支配收入五等分情況看，高收入組和中 高收入組有望是治療的市場人群（我們以可支配收入5-10年能否覆蓋治療費用為市 場接受人群），因此我們預計在較為樂觀的情況下市場滲透率可達到40%。假設產品價 格為50萬元人民幣如果僅以CAR-T滲透率較為悲觀的5%計算，僅針對DLBCL的市場空間 也超過了2億元。
除瀰漫大B細胞瘤外，CAR-T在國內最有可能的適應症為急性淋巴細胞白血病（ALL）， 同樣根據居民收入五等分情況和產品售價，我們也預測了產品的潛在市場空間。由於 適應症患者為兒童和青年，因此我們預計家庭的治療意願將更為強烈，因此我們採用 可支配收入10-15年能否覆蓋治療費用為市場接受人群。對於CAR-T在國內針對復發/ 難治性ALL和DLBCL在我們預計最為悲觀的應用場景下，對應30萬元和50萬元治療費 用，每年的銷售額預計可以達到7.2億和3.9億元人民幣。
除血液腫瘤外，CAR-T療法目前也在實體瘤領域進行嘗試和探索，僅在2015年我國預 計腫瘤患者人數高達429.2萬人，在技術能夠進一步升級並擴展適應症的前提下， CART應用市場仍有較大的提升空間。
3、探索國內創新藥支付模式
我們認為CAR-T產品預計將帶來積極的醫藥支付模式的探索。從創新藥最為集中的美 國市場為例，處方藥物自費支付比例較1960s已經大大下降，個人保險佔據了相當大 的比例。這大大加深了創新藥物在美國的應用空間。同時，在CAR-T產品推出中，國 外廠商也非常注重和商業保險的合作。
在國內，目前醫保支付佔據了相當大的支付比例，而個人支付和保險等佔比相對較小。 同時在人均醫療費用支出上，國內平均水平和發達國家仍有比較明顯的差距。在醫保 承壓的整體行業背景下，我們預計，CAR-T產品將會更多尋求和保險和合作，短期內 進入醫保的可能性相對較小。
因此，作為重磅產品的CAR-T，如果成功上市，我們認為將有助於探索並逐步構建創 新藥支付模式，而更多的創新藥物也將從中受益。
同樣值得注意的是，由於CAR-T產品的顯著治療效果，近日，美國醫療保險和醫療補 助服務中心（CMS）宣布同意為CAR-T療法買單，即向醫院支付數十萬美元，用於CART療法治療特定的癌症患者。CMS將為諾華公司的CAR-T療法Kymriah向醫院支付50萬美 元，為吉利德公司的CAR-T療法Yescarta向醫院支付約40萬美元，但是對CAR-T的超適 應症應用等情況排除出支付範圍。國內是否能夠將CAR-T部分納入醫保仍有待觀察， 但是如能將其納入醫保範圍，將大大加強CAR-T產品的市場滲透。
4、政策法規
2016年「魏則西」事件發酵後，監管部門對細胞免疫治療進行了重點關注並叫停了細 胞免疫治療的不符合規定的臨床應用，並將CAR-T應用基本限定在臨床研究的層次。 但是隨著近年來免疫治療技術的應用步入正軌，監管部門也出臺了一系列相應政策 和法規，加強了對於細胞免疫治療應用的引導和規範。完善了細胞免疫治療的產品從 早期研發到生產、從基礎科研到臨床研究階段的各個環節的規定，並制訂了相應的原 則和基本要求。
5、投資建議
從目前來看，國內現階段多個在研或申請上市的CAR-T產品尚不能貢獻業績，如順利 上市後也需要進一步綜合考量定價、患者援助計劃等市場影響因素。但是作為抗腫瘤 治療的重磅技術應用，CAR-T產品仍然有不斷升級並擴大適應症的預期，並在此基礎 上有望進一步帶動創新藥物和腫瘤治療市場關注度以及創新藥物支付體系的探索與 完善。建議在了解各個CAR-T產品後續臨床和商業化進展的基礎上，關注CAR-T及其他 創新性腫瘤藥物治療的行業個股。
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（報告來源：萬聯證券）
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