瑞金醫院盧敏團隊實質性獲得「靶向治療領域的聖杯」——p53靶向化合物
2020-12-25 中國生物技術網北京時間2020年12月25日凌晨0時，Cancer Cell在線發表了腫瘤靶向治療領域重磅論文——Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site，報導了科學界和製藥界40年來首個實質性的有高活性、有原子水平機制的p53靶向化合物，有望開拓抑癌蛋白靶向治療領域。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海血液學研究所盧敏、英國牛津大學Xin Lu為該論文的共同通訊作者，陳碩、吳佳樂、梁穎、唐億鋼為共同第一作者。
p53被廣泛稱為「精準醫療領域的聖杯」。在所有癌症患者的大規模測序中，p53都是癌症中突變頻率最高的蛋白，且遠高於其餘任何蛋白（Nature，2013）。在分子生物學歷史上，p53是所有領域中被研究最多的蛋白，且遠超其餘任何蛋白（Nature，2017）。p53還是過去20年來每一年被引用次數排名第一且遠超其餘任何蛋白的「明星蛋白」（Nature，2017）。
p53在癌症中具有高達50%的突變率，意味著突變型p53靶向藥物理論上可用於全球50%的癌症患者上，該群體遠高於目前所有100個在臨床上使用的靶向藥物的適用群體的總合——2-13%癌症患者（Nature，2016；New England Journal of Medicine, 2016）。因此，p53靶向藥物被科學界和工業界廣泛地稱為「靶向藥物的聖杯」。
p53在分子生物學領域的位置
p53靶向藥物被廣泛稱為靶向藥物的聖杯
截止目前，國際上至少有45個團隊進行以p53突變為治療靶點的靶向化合物研究（研發）（Nature reviews clinical oncology, 2017）。然而，p53沒有可供化合物結合的口袋、復活抑癌蛋白缺乏理論支持和成功先例。這兩項科學瓶頸幾十年來始終無法克服。
靶向p53長期存在無口袋，無邏輯這兩項科學難題
該論文鑑定出p53功能恢復化合物三氧化二砷（ATO），提供了解決這兩個問題的範例。儘管p53表面缺乏一個合適的結合口袋，但p53蛋白內部的強疏水大側鏈的胺基酸隨著物種進化變成了中等疏水小側鏈的Cys，使人類p53內部形成一個空腔，可作為化合物的結合口袋，這解決了p53「無口袋」這個難題。
另一方面，p53蛋白內部形成空腔，造成整體結構不穩定，一旦維持p53結構的胺基酸發生突變（約30%癌症患者含有這類突變），蛋白將傾向於不摺疊成三級結構，進而失去抑癌功能；砷原子填補該空腔並用三個共價鍵強有力穩定該空腔，使p53結構異常穩定，這邏輯性恢復了結構突變型p53的功能，解決了「靶向p53無邏輯」這一難題。
砷原子結合p53內部進化出來的空腔，穩定p53三級結構，解決了無口袋、無邏輯這兩項科學難題
論文展示的數據表明，ATO對p53熱力學穩定性、蛋白摺疊、轉錄活性等各項指標上的恢復效率，均在若干數量級上優於已報導的p53功能恢復化合物。
ATO恢復p53各項指標的量化數據
ATO恢復p53蛋白摺疊能力
p53在全球一半癌症患者發生突變，在我國五大高發腫瘤（肺癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌）上的突變率超過40%，在卵巢癌、小細胞肺癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸癌上的突變率超過80%。因此，砷劑老藥新用具有廣闊的應用前景。然而，論文指出，ATO只能靶向部分結構突變型p53，將來的臨床試驗需精準入組患者。
ATO靶向p53具有廣泛的應用範圍，但需精準入組病人
盧敏表示，ATO是我國和FDA獲批藥物，歷史上很多團隊所使用的化合物庫中均含有ATO，但都沒有篩到這個化合物，可能是因為對造成p53功能缺失的上千個突變的分型不夠精準。ATO靶向p53的準確的說法應該是：ATO靶向「p53」中的「突變型p53」中的「結構突變型p53」中的「蛋白內部大側鏈變成小側鏈的結構突變型p53（比如V272M可以被完全恢復，V272R就完全不可恢復）」。因此，臨床治療或臨床試驗需深度精準地挑選p53突變患者，謹慎使用砒霜ATO。為此，團隊近年來克隆了癌症中突變頻率最高的800個p53突變並基本完成了ATO對其的蛋白摺疊、轉錄活性、細胞增殖活性、抗xenograft活性的恢復效果測定。
儘管DNA damaging化療藥物在國際上使用較少，但在我國仍被廣泛使用。p53突變往往是這些藥物原發耐藥或繼發耐藥的主要原因（比如p53突變的血液腫瘤患者化療基本無效；化療耐藥的病人往往是因為p53在治療過程中發生突變）。因此，ATO單用，或者聯用化療藥物有可能造福較大患癌群體。
該發現獲若干底層專利簇並進入國家階段，啟動轉化和臨床試驗。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013
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專家點評Cancer Cell丨 盧敏等實質性獲得靶向藥物的聖杯—— p53...
因此，p53靶向藥物被科學界和工業界廣泛地稱為靶向領域的聖杯（至少14篇文獻稱之為「Holy Grail」）。 但獲得該聖杯需從0到1克服兩項科學難題。總之，這兩項底層的科學挑戰阻礙了科學家和藥企難以獲得該聖杯：過去幾十年來，國際上至少有45個團隊報導獲得了以p53突變為治療靶點的靶向化合物，其中有17個團隊報導獲得p53功能恢復化合物，但大多數（如果不是全部的話）這些化合物的活性都難以被檢測到（Sabapathy，Nature reviews clinical oncology，2017）。 -
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【科技前沿】饒子和等院士點評:盧敏等實質性獲得靶向藥物的聖杯...
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中國科學家的砒霜和p53研究意味著什麼|三氧化二砷|靶向治療|p53|...
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p53抑癌基因重大進展，千萬癌症患者或將迎來抗癌良藥
而摘下這顆明珠的研究團隊，正是我們中國自己的學者，來自上海交通大學瑞金醫院盧敏團隊和：終握聖杯在幾乎「全員拋棄」的p53靶向療法領域，中國研究團隊堅持了六年。潛心鑽研，來自上海交通大學瑞金醫院盧敏團隊和牛津大學Xin Lu團隊，發現三氧化二砷（ATO）能有效激活多個p53突變體，並且在探求作用機理的過程中，提出了重要 -
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