2021-01-14 21:56 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客
原創 代絲雨 奇點網
在醫學史上，有很多款經典藥物成份來自於天然植物，例如「不衰之柳」阿司匹林、「百變神藥」二甲雙胍。如今，我們又尋找到了一種天然化合物的抗癌機制，有趣的是，這種來自經典中藥的化合物，竟然還很可能是能攻破特別難搞的癌基因IDH1突變的靶向藥。
這篇論文於近期發表在《美國科學院院刊》上，論文的通訊作者為中科院大連化學物理研究所的許國旺研究員和美國國家癌症研究所的楊春章研究員。研究者們發現，雷公藤（Tripterygium wilfordii）的主要活性成分，雷公藤甲素，能夠通過抑制Nrf2相關的穀胱甘肽合成通路，讓IDH1突變的癌細胞死於氧化應激[1]。
這對於IDH1抑制劑久久不能拿下的神經膠質瘤等癌種來說，無疑是個大大的新希望。
圖源 | pixabay
異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）突變是非常常見的癌症基因突變，在神經膠質瘤、急性髓系白血病、膽管癌、軟骨肉瘤中都有發生。IDH1的突變會使得酶活性發生變化，不巧的是IDH還是代謝中非常關鍵的酶，這就使得IDH1突變會直接影響到三羧酸循環、氧化平衡和能量代謝。
靶向IDH1的抑制劑也早有開發，然而它在血液腫瘤中表現出了不錯的戰績，在神經膠質瘤和軟骨肉瘤等實體瘤中卻響應不佳。
有什麼辦法攻克這個難關呢？這就要看看IDH1突變會給細胞帶來什麼變化了。
研究者們首先用強力黴素（Dox）誘導出了細胞的IDH1突變，結果發現在突變發生24小時後，細胞中的活性氧（ROS）水平大大增加了，這使得脂質等大分子的氧化水平也增加了。在來自患者的腦腫瘤細胞中，研究者們也發現了類似的氧化應激現象。
Dox誘導突變使得Ros水平增加
氧化應激這事兒有利有弊，它能協助殺死侵入細胞的病原體，但氧化水平過高，也會反過來讓細胞跟著一起「殉情」。我們有沒有辦法利用一下IDH1突變癌細胞的這個特徵，讓它自作孽不可活呢？
當然細胞肯定也不傻，它們自有一套抗氧化的手段，其中就包括由核因子相關因子2（Nrf2）調控的著名抗氧化物，穀胱甘肽。
果然，研究者發現攜帶IDH1突變的細胞中，Nrf2轉錄活性提高了2-3倍，其下遊與抗氧化有關的基因，例如GCLC、GCLM、SLC7A11、NQO1等都非常活躍，說明Nrf2調控的抗氧化通路明顯被激活了。
值得注意的是，其中SLC7A11上調得最明顯，與IDH1正常的細胞相比，表達水平高了7倍！
這個SLC7A11，不出所料，就是細胞從頭合成穀胱甘肽的關鍵！正是因為SLC7A11的存在，IDH1突變細胞才免於凋亡。
沉默SLC7A11使得細胞大量凋亡
現在輪到雷公藤甲素登場了。雷公藤甲素是一種環氧二萜內酯化合物，能在納摩爾水平上表現出強大的轉錄抑制活性。比較令人驚喜的是，研究者們發現受雷公藤甲素抑制的基因們，竟然大量與Nrf2的下遊基因重合。沒錯，包括SLC7A11。
接下來就非常順理成章啦。通過雷公藤甲素，Nrf2介導的穀胱甘肽合成被抑制，IDH1突變細胞內升高的ROS無人應對，逐漸導致了DNA和脂質等大分子的氧化損傷，並最終帶來細胞凋亡。
這種作用對IDH1突變細胞選擇性很高，施用雷公藤甲素之後，IDH1突變細胞的增殖減少了75%，而正常細胞幾乎沒有觀察到影響。
正常細胞（左）幾乎不受影響
在異種移植的小鼠模型中，雷公藤甲素的施用也大大延長了小鼠的生存期。
小鼠生存期大大延長
這項研究的局限性在於，雷公藤甲素對Nrf2的抑制機制尚且沒有完全搞清楚，不良反應以及對血腦屏障的滲透能力也需要進一步研究。期待快快搞清楚這些問題，讓它走上臨床應用吧！
參考資料：
[1]https://www.pnas.org/content/117/18/9964
本文作者 | 代絲雨
閱讀原文
關鍵詞 >> 湃客
特別聲明
本文為澎湃號作者或機構在澎湃新聞上傳並發布，僅代表該作者或機構觀點，不代表澎湃新聞的觀點或立場，澎湃新聞僅提供信息發布平臺。申請澎湃號請用電腦訪問http://renzheng.thepaper.cn。
相關推薦
評論（）