Mol Cell:一氧化氮或會影響心臟病藥物的療效

2020-11-27 生物谷

2018年12月19日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Molecular Cell上的研究報告中，來自美國凱斯西儲大學的科學家們通過研究發現，最常見的心臟病藥物或許會從體內循環的一氧化氮中獲得幫助，研究者表示，在改善心臟功能上，一氧化氮能夠幫助常用的心臟病藥物最大化其治療效益；然而一氧化氮的缺乏或許是引發心力衰竭的基礎，同時其還會使得藥物治療的效應趨向於有害的途徑以及副作用。

圖片來源：en.wikipedia.org

醫學博士Jonathan Stamler表示，我們研究發現，如果沒有一氧化氮，心臟中對藥物產生反應的主要受體並不會發揮作用，本文研究結果或能為我們在心力衰竭發生時替代一氧化氮提供新的研究方向和動力。文章中，研究人員重點對當前最常用的藥物靶點GPCRs（G蛋白偶聯受體，G protein-coupled receptors）進行研究，該受體位於細胞表面，其幾乎是三分之一被FDA批准的藥物的作用靶點；當諸如β-受體阻滯藥等藥物吸附到GPCRs上時，其就會影響細胞內的蛋白質通路，其中一種激活G蛋白的通路就具有治療效益，而第二種通路則會激活抑制蛋白（arrestins）從而產生副作用，本文研究結果表明，一氧化氮能夠幫助確定被激活的合適通路。

此前研究中，研究人員已經證明了細胞內部的「偏見」信號，即一條通路會比另一條通路更加活躍，本文研究中，研究者Stamler及同事就想通過研究在細胞內部尋找天然的機制，以便通過「槓桿」來維持其所需的平衡。Stamler說道，藥物和激素會不可避免地調節這兩種通路，但如果其中一種關閉了產生副作用的通路，那麼藥物就會更好地發揮作用，這項研究中，研究人員就發現了沒有副作用的天然信號，這樣他們就能利用一氧化氮來關閉誘發副作用產生的抑制蛋白通路了。

文章中，研究人員還調查了一氧化氮在接受GPCRs信號中所扮演的關鍵角色，研究者通過對小鼠進行遺傳工程化修飾使其缺失將一氧化氮吸附到一半信號通路上的能力（即抑制蛋白誘發副作用的信號通路）。這樣小鼠就會表現出心力衰竭的典型特徵，如果沒有一氧化氮信號，小鼠就無法增加心率或心臟的泵送功能；此外，研究者還在人類組織樣本中證實了他們的研究發現，在近乎三分之二的衰竭心臟樣本中，研究者發現，一氧化氮能夠確定抑制蛋白通路的信號平衡，而且很多患者的心臟中均表現出了一氧化氮缺乏的症狀（即抑制蛋白的激活）。

研究者指出，心力衰竭的嚴重程度或許依賴於機體中一氧化氮的水平，較低水平的一氧化氮會促進GPCRs主要激活信號通路的抑制蛋白（arrestins）一端，而另一端則會幫助心臟對壓力因子產生反應，如果沒有一氧化氮，機體的心率和心臟收縮就不會增加，隨後就會誘發心力衰竭。

機體中存在數百種GPCRs，本文研究發現或許能夠普遍應用；研究者表示，通過有效管理一氧化氮或能幫助現有各種類型的藥物以較小的副作用發揮作用，此外研究者還在機體的細胞系統中鑑別出了一種一氧化氮的主要功能，其很有可能會調節所有細胞類型和組織的GPCR信號，這或許直接關係到多種疾病及治療藥物所產生的預期反應。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Hiroki Hayashi, Douglas T. Hess, Rongli Zhang, et al. S-Nitrosylation of β-Arrestins Biases Receptor Signaling and Confers Ligand Independence. Molecular Cell, 2018; 70 (3): 473 DOI: 10.1016/j.molcel.2018.03.034

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