張隆基教授帶你探索解密CAR-T治療



導讀

　　張隆基教授，現擔任佛羅裡達大學醫學院癌症中心的免疫學主任，美國聯邦政府藥物評估委員會（FDA）基因與細胞治療特別聘僱專家，以及聯合國原子能總署（IAEA）癌症與愛滋病治療計劃美國唯一代表審議員，擔任國際15 項以上研究基金的評審專家。

　　感謝張教授接受我們這次的專訪，我們知道最近這一兩年對CAR-T的研究特別的熱，患者們也特別關注這塊的一些新的進展，我們這次專訪想請您來講解一下關於CAR-T在白血病以及和淋巴瘤方面的一些應用的一個情況。

Q1:CAR-T的原理是什麼？

　　Z（張隆基教授）:CAR-T它是基因修改T細胞的治療方案，換句話說就是一個免疫細胞治療方案。它的機理是應用我們身體免疫系統裡面主要的兩個記憶性細胞的功能，B細胞和T細胞功能做一個修改，我們採用B細胞的抗體基因跟T細胞表面受體基因結合，我們造成一個新的叫做嵌合性的抗體T細胞受體基因chimeric antigen receptor（嵌合抗原受體）這個技術，來把T細胞修改成為一個靶向性的T細胞，所有的T細胞基本上都可以一次性的把它作為一個靶向性的T細胞的修改的一種治療方案，所以它是一種靶向T細胞的治療方案。

Q2:CAR-T如何達到抗腫瘤的作用？

　　Z:針對腫瘤，不同的腫瘤我們把腫瘤表面抗原給找到，根據這個腫瘤表面抗原的特異性，我們把T細胞給它靶向到腫瘤層去，所以有一個非常針對性的靶向治療的特性，即CAR-T細胞的治療效果。如果靶向特異性高的話，治療效果是非常好的，如果靶向特異性不高的話，它可能有副作用，可能會打到其他的組織細胞，那我們要非常注意。

Q3:CAR-T技術具體到淋巴瘤和白血病是如何讓腫瘤快速消亡的？

　　Z:我們講白血病現在應用比較多，尤其是B細胞急性淋巴瘤的白血病，B急淋因為它表面都是B細胞的抗原，叫做CD19，有的CD20、CD22，CD19的Car現在用的是最多的，主要以CD19的Car為主，那它怎麼樣有效呢？是因為我們可以把T細胞改變成為針對CD19 B細胞攻擊的一個」殺手」細胞，所以可以在很有效的時間之內，大量擴增T細胞，把CD19細胞包括B細胞腫瘤全部殺掉，所以它效果非常好，由於B細胞急淋這是一種叫做血液腫瘤，它是一種瘤體的細胞，這個效果是特別好的，對於淋巴瘤、實體瘤目前也正在開展，它的數據還有病人量比較少，但是初步看的效果也是非常好。因為淋巴瘤很多也是B細胞的淋巴瘤，表面抗原是一樣的，所以目前看來，這個是很有前景的一個細胞治療方案。

Q4:國際上幾個研究中心及國內的相關進展如何？

　　Z:國際上現在還是以美國做的比較多一些臨床方面，科研大概在過去十幾二十年對Car的技術的發展已經做了很多了。但是實際上臨床上看到很好的效果其實過去這兩三年,尤其在美國UPen（賓州大學）Carl June的團隊.現在以諾華的入資，大量在開展這個治療。美國這邊做CAR的治療的單位也不多，大概就是以4-5個主要的醫學中心: Upen，NCI（美國癌症中心）,還有MSKCC(Memorial Sloan-Kettering CancerCenter),Fred Hutchinson在西雅圖的還有德州的MD Anderson以這些為主。國內現在做的大概大多醫學單位也很多了，我聽說國內現在有幾個醫學單位也都做到人體開始開展工作了，國內這方面我想基本上跟隨啟動的速度也是非常快的，所以我相信國內，而且國內上臨床速度也很快，相信將來可能在國內做CAR治療的臨床應用，應該不會慢於美國、歐美的速度。

Q5:賓夕法尼亞大學做的CTL-019的效果？

　　Z:CTL-019根據12月初在舊金山開會，ASH meeting他們報導總結，大概139個白血病的病人已經做了治療，淋巴瘤的病人也做了不少，他們大概都有做總結，UPen賓州他們的結果看起來目前白血病的有效率是非常高的，幾乎達到90%的有反應率，這裡面長期的反應率現在還在追蹤中，很多病人最長的時間現在有幾乎達到4年的CR完全緩解。淋巴瘤因為開始的比較慢一點，但現在看起來效果也是非常好，一般反應率幾乎也都可以達到80%左右，淋巴瘤的開展的時間比較短，大概最終時間也不過才9個月不到一年，所以淋巴瘤隨著開展慢慢也是會有很好的結果報導出來的。

Q6:對有些患者CAR-T治療無效什麼原因？

　　Z:這個原因還不是很清楚，像白血病同樣是B細胞CD19陽性的白血病，大概有10%左右的病人不反應，為什麼同樣的CAR對於這些病人不反應呢？這些現在科研都還在研究，原因還不是很清楚，我們現在根據這一次開會，NCI他們的研究去看為什麼這些人不反應，也有猜測是不是他有抗CAR的反應，就發現也不能夠解釋。有些病人對於CAR已經有免疫反應了，照說他們應該不反應，可是他們治療之後也是效果不錯，所以機制我們目前還不是很清楚，為什麼有些人、少數人反應不好，我們科研上還是要去做一些研究的。

Q7:CAR-T治療效果為什麼白血病效果比淋巴瘤好？

　　Z:樣本量現在還太小，時間還太早，但是確實看到淋巴瘤，因為淋巴瘤它是實體瘤，有時候是混合的實體白血病類似也有可能，但是對於實體瘤有很多人認為CAR的效果不是那麼好，因為實體瘤跟血液腫瘤確實是不一樣的。目前看到淋巴瘤的反應好像沒有B細胞白血病或者是慢淋白血病來的效果好，這可能和它的瘤體的關係還有免疫T細胞攻擊的這些機制都有可能，但是我相信在做一些修改，治療方案的改善之後，可能對淋巴瘤的這些治療效果都會提升的。

Q8:CD20的靶點效果怎麼樣？

　　Z:針對CD20做的報導比較少，針對CD19現在做的病人數量是最多的，效果也是最好的。CD20報導的少，而且聽說我看到最近的一些報導，效果也好像沒有CD19那麼好，所以我相信其他的靶點也會慢慢的開發，我也知道CD19也有可能變成陰性，在陽性治療下變成陰性，所以針對其他靶點的治療也是很重要的，CD20、CD22這些新的靶點，現在都在做測試中，我相信將來都會逐步看到上臨床的結果。

Q9:CAR-T與NK、CIK、DC的區別，哪個效果好？

　　Z:CAR-T的治療機制我剛才一開始也介紹了，它是一種專一性的靶向治療，因為它是按照經由抗體，針對抗原的結合，或者是特殊結合的一個靶點，它有專一性的，所以CAR-T的治療它的效果有專一性的一個特殊的靶向。

　　CIK還有NK多半都是屬於不是靶向特異的，所以它是屬於一個比較普遍性的一個免疫治療方案，所以相對講起來和CAR-T的機制不一樣。(DC vaccine) DC疫苗也是屬於一種針對某些抗原刺激反映，但它並不像CAR這樣直接把它用基因工程的方式靶向上去了，所以它的特異性也是沒有像CAR那麼特別，CAR等於是直接把最後一個」殺手「細胞就改善成為一個靶向細胞，所以說相對的講起來，CAR它的效果是比較明確的，比起CIK、NK、DC這些來講，應該是更直接的一種手段。

Q10:美國還在做哪些細胞治療的研究？

　　Z:DC的疫苗最近還在做相關的研究，而且還在做很多的臨床，整體講起來，DC疫苗效果看起來還是有限的，現在做的人也越來越少了。CIK在很早大家都知道LAK這些技術也是開展的很早的，但是因為它的效果不是那麼明確，而且它是比較不是專一性靶向的，所以說在中國這邊兒我知道CIK治療做的很普遍，但是在國外CIK做的這些治療確實不是很普遍，因為它的效果不是那麼明確。

Q11:您實驗室針對CAR-T開展的相關工作？

　　Z:針對CAR-T方面，因為我的實驗室長期以來做基因治療，還有免疫細胞的發展、發育學，我對免疫治療是抱著很大的期待，我們對這方面也有很多的科研項目很有興趣。我們實驗室目前是以開展、修改、設計不同的CAR還針對不同的腫瘤做治療，還有做結合，還有其他的現有的像是化療、藥物的一些靶向治療，甚至結合放療一起去怎麼樣用免疫治療的手段把腫瘤徹底消滅。這是我們實驗室在開展CAR的技術上的修改，還有免疫細胞發育上怎麼樣去把免疫細胞培訓成為很好的免疫細胞，這些都做了一些基礎方面的研究，然後給它應用到臨床上。

Q12:您與國內醫院合作的情況與取得的成果？

　　Z:國內我們現在跟很多主要的一些骨髓移植的醫院，針對白血病和淋巴瘤做治療合作，也跟一些血液科的科室在做合作，大多數合作都是一些三甲醫院作為臨床通過倫理之後的一些科研的方案，在對病人做一些治療的方案，我們做一些觀察，希望在一個技術上我們能夠發展出來一個非常有效的治療方案來，造福白血病的病人還有淋巴瘤的病人。

Q13:您國內合作的醫院有哪些？

　　Z:我們現在合作的主要醫院，一直長期合作是北京上海道培的醫院，我們還有跟北京大學腫瘤醫院朱軍教授的團隊我們在做淋巴瘤的臨床治療，也通過了IRB國際上註冊的CD19、CD30的CAR的治療方案，白血病主要是在跟航天醫院在做治療,IRB可能要突破了，其他的合作包括鄭州的醫院，還有我們正在開展的深圳的幾家醫院也在做合作，比如說四川華西醫院也在開展合作，包括吉林的白求恩醫院這都是我們合作的對象，所以我想在國內會有很多醫院我們會有密切合作，希望能夠把CAR-T治療方案在各個地方都能夠建立起合作機制，對病人有幫助。

Q14:臨床病例的情況？

　　Z:目前我們最早的病例大概是去年7月做的一個白血病的病人，目前還是緩解當中，還是緩解中，我們大多數的白血病的病人做了治療之後，都有反應，CR或者是PR，少數比較晚期的病人反應不是很明確。我們最早的病人從去年7月到現在，其他一些病人做了不超過一年的治療，到目前都是在緩解中，也有病人做了之後復發的，還要重新繼續用更多的CAR去維持，這都是現在目前CAR治療的觀察怎麼樣改善一些案例。淋巴瘤是跟北京大學腫瘤醫院開始做治療，我們也做了瀰漫大B，也做了一些Hodgkin lymphoma(霍奇金淋巴瘤)做治療，他們也看到了相當不錯的反映，這些都還正在開展中，現在病例還不是很多的，希望短期之內可以有更多的病人加入我們，我們可以通過倫理的這些治療方案。

Q15:CAR-T 國內外有效情況對比？　

　　Z:我們看了一下我們的數據，白血病還有淋巴瘤跟國外的數據比起來，我們看起來都是差不多的，就是兩邊兒的成功率都是差不太多的，每個地方用的代數不一樣，比如Carl June他們說用的第三代，還有美國MemorialSloan-kettering用的是第二代，最近不知道有沒開展使用第三代，很多地方都在用第二代。我們在國內現在用的是第四代，是經過多重修改的。效果來講應該都差不多，可能以製備CAR的過程當中，慢病毒載體（我們使用慢病毒載體），有的地方是用反轉錄病毒載體。一般來講是這兩個載體，以慢病毒載體和反轉錄病毒載體為主，它們的效果和用病毒載體也有關係，慢病毒載體的效果是比較表達長的，反轉錄病毒的表達時間是比較短的，所以理論上反轉錄病毒應該效果是比較短的，可是目前都是在早期觀察中，我想國內我們在做治療合作的單位，和國外的比起來，如果去看實際的操作細節也是有一些不同的技術，還是有一些不一樣，但是治療出來的效果來講，兩邊比起來是差的不是太多。

Q16:CAR-T Ⅰ-Ⅳ代介紹

　　Z:我甚至可以從第一代開始講起，第一代基本上是用CD3，T細胞受體的CD3的ζ鏈直接加到抗體上，這是第一代。

　　第二代就是把一個叫做T細胞共同刺激因子，一般來說是CD28加到這上面去，加了一部分刺激因子。

　　第三代就是加了兩個共同刺激因子，最典型的就是UPen CarlJune加了一個CD137的刺激因子，這是第三代。

　　我們是第四代了，我們第四代有28、137、CD27的共同刺激因子，加了三個共同刺激因子，這是第四代，可以再加更多的，就是第五代、第六代，至於它的效果，這些都是需要臨床前測試、病人身上測試的，不見得說第五代、第六代就比第三代、第四代好，這些都要經過累積的數據來證實的，但是放更多的共同刺激因子，理論上它的目的是要增加T細胞的功能，增加T細胞的存活持續性，所以這些都是隨著技術的修改，理論上應該效果會更好。

Q17:CAR-T的安全性如何？

　　Z:最近做CAR-T的總結，看這個細胞因子風暴的反應，大家共同的認識就是一般來講細胞因子風暴都是可控制的，因為細胞因子風暴而死亡的人非常少，有些地方甚至沒有觀察到，所以細胞因子風暴這個是一個副作用，包括CD19還有包括B細胞缺乏，這些副作用都是可預期可知的，所以說可預期可知的也有一個應對的手段，所以它的副作用基本上我覺得都是可控制的，不是一個大問題。

Q18:CAR-T 導致的細胞因子風暴如何處理？

　　Z:這個細胞因子風暴也和它的腫瘤負荷高低有關係，一般腫瘤負荷高的風暴就比較大，還有病人本身心肺功能比較不好的話，可能對於發生腫瘤消融反應的時候，因子風暴還不是很耐受，這些都要事先做評估，然後再治療過程當中要去追蹤、觀察、處理。一般細胞因子風暴最常用的就是TNF-a的拮抗還有IL-6 receptord的一些拮抗，這些都是可以很有效的把細胞因子風暴給處理的很好，所以這些都在醫生的作用使用CAR-T來做治療的時候，必須要能夠使用這些工具，能把病人給監護管理的很好，讓他們不會有這些副作用。

Q19:如何解決B細胞的缺乏？

　　Z:B細胞長期缺乏這是一個可預期的，因為我們知道把B細胞給拿掉，B細胞長期缺乏會造成抗體免疫反應的缺乏，抗體免疫反應缺乏一般就是補充球蛋白，這是對於CD19 CAR-T治療的必須要做到和達到的，因為免疫球蛋白低下也可能會有一些感染，也不是說每一個病人都有這個需求，據我所知很多CAR-T的CD19病人還有低劑量的免疫球蛋白表現，包括這次在美國開會NCI報導有很多B細胞的白血病的病人經過治療之後，白血病細胞沒了，但是B細胞漲上來了，CAR最後消失了，但是病人腫瘤也消失了，所以它的副作用，到目前為止大家還在觀察，不見得是一個長期性的副作用，看起來最後可能副作用還不是一個大問題，B細胞缺乏這個副作用可能還不是大問題，這是最近的一些情況。

　　如果B細胞一直缺乏可能就會一直需要輸，如果B細胞慢慢漲回來可能就會停止，不用去輸。

Q20:Car-T細胞是如何製備？什麼時候採集？

　　Z:CAR-T因為它取的是病人自己的T細胞來做基因修改，當然是希望在病人免疫力狀態很好的時候，而不是在T細胞缺乏或者是免疫力低下的時候去取得T細胞治療，所以規劃上也蠻重要的，不要在化療或者是激素使用之後立刻去採取T細胞，那個時候T細胞的狀況非常不好，我們當然在規劃的時候，要找最好的時間點，好一點品質的T細胞抽出來，然後做CAR基因修改，將來在治療病人的時候，在規劃上都應該是早期規劃。

Q21:回輸CAR前的預處理？

　　Z:預處理這個概念可能最早是被Rosenberg觀察到的，T細胞治療如果不預處理的話，免疫系統裡面都充滿著免疫細胞，T細胞進不去，預處理的目的是因為希望你的免疫留出一些空間，然後讓T細胞能在裡面擴增。也有一些報導，像Carl June的報導認為預處理有些病人是沒有必要的，我們也觀察到可能有一些病人不需要預處理，預處理一般都是會做的，可能現在都傾向於低劑量的化療預處理，不會有太大的副作用，但是相對的削減一些免疫細胞、T細胞，讓打進去的CAR-T能夠擴增，所以一般來講它有一個流程的，我們通常是在做CAR輸之前的第三第四第五天做小劑量的預處理，然後輸CAR的話，CAR會擴的很好，這是現在目前的標準方案。

Q22:體外培養的時間？

　　Z:每一個醫學中心、每一個實驗室的做法不一樣，我們實驗室裡培養的是5-7天，8天之後都可以，看誰做的比較快，程序速度快一點，不同的醫學單位像今年他們報導一些單位原來是十幾天做出來，現在他們有改善了，第七天、第九天就可以做出來，所以大致上來講，應該是5-10天左右，很多地方就可以把程序做出來。

Q23:回輸次數？

　　Z:理論上CAR-T的修改一次就夠了，如果修改的好，一般一次就可以看到反應，而且可以持續。

Q24:目前CAR-T技術處在什麼臨床階段？

　　Z:CAR-T現在基本上是屬於臨床試驗階段，因為這個技術上到臨床，最近才開始進入二期三期，但是因為美國FDA看到臨床試驗的效果，初期效果非常好，所以已經把這個技術列為一個叫做快速通關核准的一個項目，所以預期可能明年馬上要2015年了，可能就會獲得FDA核准，成為一個正式核准治療方案效果，所以我覺得這個技術是看起來確實是非常有效的。

Q25:如果FDA獲批，對國內治療的影響？

　　Z:中國這邊規範的流程、核准的過程也可能會需要時間，它的過程也不一樣。所以我是希望也能夠很快獲得核准，然後開展這個技術更普遍的給病患以及沒有其他方案可以用的病患做很好的治療方案，我是希望經過我們國家這邊兒的衛生單位看到這個項目是很重要的項目，給病人很大的幫助，能夠很快的成為一個可以應用的項目，讓大家這個病可以獲得治療。

Q26:國內完成二期臨床後是否可以正式應用？

　　Z:一般正常程序要到三期通過之後，但是包括美國FDA他們的做法，這些效果特別明確的，二期之後基本上也可以核准快速過關，就可以很快的獲得核准，中國這邊兒的規範，整個過程我並不是很清楚，但是我相信301開展了，北京大學腫瘤醫院也開展了，當這個數據非常明確的時候，我相信國家能夠制訂政策單位也會很快的核准，我是希望這個事情，美國這邊應該是有同樣的競爭力的。

Q27:隨著CAR-T的發展以後是否有望代替移植或化療？

　　Z:我覺得有可能，因為它對治療的效果來說是非常明確的，而且它的副作用是非常低的，可以看得到的，可以控制的，因為大家都曉得化療也好、移植也好，它的副作用尤其是異體移植還是非常大的，年齡比較大的病人這方面可能是沒有辦法接受的，CAR的治療相對來說副作用比較低，可能對於有些病人確實效果是很好的，而且也希望將來普遍了之後成本很低，大多數人都可以使用到，因為現在有很多病人很遺憾的因為成本，治療花費太大了，大家都曉得移植也好或者是使用一些靶向藥物也好，成本非常高的，有些人就選擇放棄治療，我覺得這是很可惜的，希望將來真的能夠普遍化，成本很低，大家都不要放棄治療，而且非常有效的疾病控制住，把生活品質給他維持穩固下來，不然的話，很可惜的我覺得的看到一些白血病病人一發現白血病，覺得成本太高，治療就放棄了，所以CAR給我們開了一個新的曙光，大家有希望能夠接受這個治療，前提是成本要下降。

Q28:國內CAR-T的成本能否達到普遍化？

　　Z:其實CAR-T成本對於美國一般民眾來說都是不可承受的，所以我覺得這個成本太高是目前一個瓶頸，幾乎所有目前的細胞治療在美國來講都是成本太高，他們這個瓶頸很難突破。相對在中國來講，我倒覺得中國有很大的潛力，因為中國有NK、CIK、DC-CIK，尤其是DC-CIK那麼普遍的在用，你就可以知道這個成本中國是可以降下來的，那CAR-T這個技術，我覺得根據我們現在實驗室的開展，我們的技術我相信我們可以把成本降的非常低，儘量給它普遍化，所以我覺得這個將來我們可以克服，尤其是在中國的廣大市場需求、病人群的需求，我覺得上面來講我們一定要有突破，這就是我的理念，我覺得一個好的技術不能夠普遍使用，這個技術是沒有意義的，我們希望把一個好的技術能夠普遍化，讓它能夠市場化，大家都能夠接受，這樣的話這個技術才真正對人類是有貢獻的。

Q29:CAR-T未來能否進一步提高治療效果？

　　Z:我覺得看整個的製作流程、技術的改善都會使得它的效果更有效，也許都是打一次就夠了，那當然包括病人治療的時間點，病人是不是要經過先化療，把腫瘤負荷下降之後治療，是不是要在很早的時間做治療？不要等到太晚的時候做治療，我覺得這些都會隨著我們在臨床上的應用一段時間之後發現，我們要做修改應該是效果會越來越好，技術也會越來越改進，這些都是我們正在走的方向。

Q30:未來發展的趨勢是病毒還是非病毒載體？

　　Z:因為我是發展慢病毒載體的專家，我想我當然認為慢病毒載體應該是目前最有優勢的，因為慢病毒載體本身是沒有副作用，然後它也可以長期表達。非病毒載體當然是最好的，如果能夠有非病毒載體可以跟慢病毒比較，如果長期表達，問題是現在非病毒載體的技術是非常早期，而且已經存在很多年了，它的進展是非常慢的，所以目前的工具來講，非病毒載體還達不到CAR治療的需求，當然這還是一個科研的方向，我相信在短期之內，應該不會有太大的突破，慢病毒載體現在使用確實看到非常好的人群效果，所以我相信在短期之內，慢病毒載體的應用會有更大的變化，非病毒載體的科研項目還在開展，短期之內可能不會有太多的突破。

Q31:治療中的靶點逃逸，以後是否採取多靶點治療？

　　Z:是的，我們已經在開展這個方向的工作，CD19陰性，像其他的CD20、CD22我們都可以用CAR來做治療，這次開會美國兩個醫學中心NCI，UPen都是發現了有CD19陰性的白血病病人做了CAR治療之後，就都可以轉到CD22 CAR做治療，這個是初步都是一個靶點一個治療方案，我們的下面新的治療方案也是希望採取多靶點，也許一次就是針對兩個表面的靶點去做治療，相信這個腫瘤突變逃逸的機會就比較小，這是一個治療的理念，也是技術開展的方向，這個方面我們已經做了很多，所以我相信進入人體的速度也會非常快。

　　希望病患能夠從新的治療，尤其是CAR的技術上可以獲得更多的成功治療的經驗。

張隆基教授簡介

專長：免疫、基因、幹/T細胞療法、病毒和癌症治療

　　長期致力於分子遺傳與微生物免疫學，以及癌症和傳染病相關的轉移醫學研究。

　　現擔任佛羅裡達大學醫學院癌症中心的免疫學主任，美國聯邦政府藥物評估委員會（FDA）基因與細胞治療特別聘僱專家，以及聯合國原子能總署（IAEA）癌症與愛滋病治療計劃美國唯一代表審議員，擔任國際15 項以上研究基金的評審專家。Current GeneTherapy, Nucleic Acid Research, Molecular Therapy, Vaccine, Genomics, GeneTherapy, Laboratory Investigation, Journal of Immunology, Human GeneTherapy 等期刊的編委及評審，並長期擔任國際愛滋病協會，美國與歐洲基因細胞治療協會，以及泰國國家醫學科學會等國際會議的顧問評審。

取得成就：

　　曾獲得美國NIH 福格蒂研究員、加拿大AHFMR 傑出講座獎和技術轉化獎、Alberta 醫學研究遺產基金資深研究者獎、霍華休斯醫學研究中心傑出研究者、泰國皇家科學貢獻獎、洛希爾馬基慈善Trust Scholar、骨髓癌研究基金會資深研究者獎等。

　　開展了各種癌症和病毒性疾病的最新治療技術和細胞治療平臺，包括免疫療法、基因療法、幹細胞療法、T 細胞療法、醫學界2013年度癌症治療突破性的CAR 技術，以及多種療法聯合的CAR基因調控免疫T 細胞技術，為癌症基礎研究與臨床治療之間的轉移醫學做出了重大貢獻。在《Seattle Science Writer》評論表示，未來CAR－T細胞治療技術，會挽救更多癌症患者的生命，並特別強調「高新技術平臺必須建立在人本普遍化的基礎上造福大眾」。

　　來源：淋巴瘤之家

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