聽聞有人買不到瑞德西韋,竟然瞄準了貓藥!

2021-01-20 化學科訊

近日，小編驚聞國外有人為了治療新冠肺炎，都去開始買貓搶藥了


想必你也要問了，GS-441524是何方神聖？

小編查完後徹底驚呆了，GS-441524竟然是瑞德西韋的中間體！而且還是一種貓界神藥！

GS-441524是一種潛在治療貓傳染性腹膜炎（FIP）的小分子獸藥， 但暫未獲得FDA的批准。雖然沒有商品名，但是絲毫不影響這個晦澀的科學術語在養貓界的名氣，它被譽為治療貓傳染性腹膜炎神藥，治癒率90%以上。

貓傳腹，是一種發生於貓的致命異常免疫反應，由貓攜帶的貓冠狀病毒發生變異而引起。這種疾病目前仍為絕症，發病後死亡時間不定，但極少活過一年時間。傳統上，只能接受以緩解痛苦為主要目的的治療，許多具有FIP的貓被安樂死。

（藥品包裝上的分子結構就是GS-441524)

國內外一些養貓論壇上有大量關於GS-441524的介紹。但該藥在正常渠道是買不到的，只有黑市有售，而且價格不菲，從600-1600元/5mL不等！


吉利德公司的一位發言人告訴VIN新聞社，它正在推遲將GS-441524許可給其他方進行商業開發，直到remdesivir獲得FDA批准為止。


（https://news.vin.com/vinnews.aspx?articleId=54548）

GS-441524能抗病毒？讓我們先回顧一下瑞德西韋的合成路線，下圖紅框就是GS-441524：



2012年，吉利德發表了關鍵化合物GS-441524的相關報導，該化合物顯示了廣泛的抗病毒活性，針對甲型流感、人流感以及SARS-CoV等均有效果。一些獸醫科學家發現GS-441524對治療貓傳腹非常有效。


（參考文獻：Bioorg Med Chem Lett. 2012 Apr 15; 22(8):2705-7.）


2018年，美國範德比爾特大學醫學中心相關研究表明：GS-441524抑制SARS病毒的效力和瑞德西韋接近（GS-441524對SARS的IC50=0.18uM, 瑞德西韋為IC50=0.069uM）。

具體數據見下表：

（參考文獻：mBio. 2018, 9(2): e00221-18 doi: 10.1128/mBio.00221-18)


GS-441524動物實驗安全，但是沒有人體實驗結果。


(參考資料：Journal of Feline Medicine and Surgery，DOI: 10.1177/1098612X19825701）


GS-441524為什麼會有抗病毒作用呢？


2016年Nature報導了瑞德西韋的細胞內的代謝過程，證明其主要的活性物質為三磷酸核苷[Nucleoside Triphosphate, NTP]，作用於依賴RNA的RNA合成酶[RNA replicase, RdRp]。也就是說真正起作用的是三磷酸代謝產物NTP，瑞德西韋其實是一種前藥。GS-441524要發揮作用同樣需要在細胞內代謝成NTP，幹擾病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的活性。



GS-5734細胞內代謝途徑


代謝產物NTP的結構


瑞德西韋為什麼比GS-441524療效更好？


2016年的這篇Nature解釋了原因：瑞德西韋比GS-441524能夠更有效地代謝為三磷酸代謝產物（NTP）。研究人員採用LC-MS/MS檢測結果表明瑞德西韋代謝成活性物質三磷酸核苷的濃度是GS-441524的30倍。之所以更快，是因為瑞德西韋由GS-441524單磷酸化得到，單磷酸化物繞開了GS-441524體內第一步磷酸化，而這一步恰恰是限速步驟，單磷酸基團修飾極大提高了細胞內NTP濃度。在結構上，1'-氰基基團提供了對病毒RNA聚合酶的效力和選擇性。



最後附上瑞德西韋活性代謝產物NTP的化學合成方法：

（來源：Nature）


特別提醒：千萬不要病急亂投醫，瑞德西韋的具體效果官方還沒有公布，買貓藥就更不靠譜了，這個分子FDA都還沒批給貓，黑市上的合成水平參差不齊，純度能不能給貓用都難說，人就別湊熱鬧了。


如需下載GS-441524相關文獻，後臺回復關鍵詞：貓

如需下載瑞德西韋相關文獻，後臺回復關鍵詞：加油




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    博瑞生物醫藥公司2月11日發布公告稱，公司已於近日成功仿製開發了瑞德西韋原料藥合成工藝技術和製劑技術，並已批量生產出瑞德西韋原料藥，瑞德西韋製劑批量化生產正在進行中。公司還表示，如果該產品能獲批上市，疫情期間將主要通過捐贈等方式供應給相關病人。
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    中國對瑞德西韋藥效的臨床試驗證明：瑞德西韋幾乎無效！世界衛生組織也肯定了這一說法，但是美國食品藥品管理局（FDA）指出瑞德西韋有效。今年2月26號，美國FDA批准瑞德西韋的生產商吉利德科學展開瑞德西韋的2期臨床試驗。11月20日，美國FDA緊急授權瑞德西韋、 巴瑞替尼聯合使用，作為重症COVID-19患者治療組合。
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    ●經過大半年的密集曝光，「瑞德西韋Kesselheim）在接受《紐約時報》採訪時指出，人們可能認為FDA批准的藥物就意味著效果好，但他和其他研究人員發現，過去十年來獲得FDA批准的新藥，只有不到三分之一被外界專家認為「有很高的的治療價值」。
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  • 老虎證券:從「C肝」到肺炎,「神藥」之王吉利德能帶來多少驚喜
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    大家應該還記得，在今年春季新冠肺炎疫情肆虐的時候，一款來自美國藥廠吉利德公司的抗病毒藥物「瑞德西韋」，曾一度被視作是能對抗新冠病毒的「神藥」。截圖為《英國醫學雜誌》的相關文章雖然阿巴西並沒有在他的文章中進一步談論瑞德西韋的問題，但他會在這樣一篇文章中點名瑞德西韋，勢必會加劇人們對該藥物以及美國食藥監局審批流程的懷疑
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    在這些療法中，來自吉利德的抗病毒藥物——「人民的希望」瑞德西韋（remdesivir）關注度最高。今年2月，世界衛生組織（WHO）對瑞德西韋投下信任票，稱該藥潛力巨大，可能是治療新冠肺炎的最佳候選藥物。目前，瑞德西韋正通過同情用藥以及擴大可及方案在重症患者的緊急救治方面發揮越來越大的作用。