《自然》:繞過免疫檢查點IL-18BP限制,IL-18免疫治療再獲進展

2020-12-03 中國生物技術網

細胞因子是一種分泌蛋白，可用於腫瘤的免疫治療。但因其治療的特異性不理想，且可能產生毒性，所以臨床應用有限。IL-18是IL-1細胞因子家族成員，可激活先天淋巴細胞和T細胞。由於IL-18能夠誘導免疫細胞的增殖並增強其活性，近年來其在抗腫瘤方面的作用被廣泛研究。

近日，耶魯大學醫學院Aaron M.Ring課題組在《Nature》在線發表題為「IL-18BP is a secreted immune checkpointand barrier to IL-18 immunotherapy」的研究性論文。該研究發現，腫瘤微環境（TME）中產生的IL-18BP可作為「分泌型免疫檢查點」，限制IL-18免疫治療的療效。因此，作者設計了一種不會被 IL-18BP 抑制的 IL-18（decoy-resistant IL-18，DR-18），抗腫瘤效果顯著。

doi:10.1038/s41586-020-2422-6

研究者發現IL-18R和IL-18BP在TME中普遍表達。為研究其功能，他們將MC38腫瘤移植到野生型C57BL/6小鼠或Il18bp/小鼠中，並用mIL-18或載體對其進行治療。mIL-18對野生型小鼠的腫瘤生長沒有影響，但能顯著抑制Il18bp/小鼠的腫瘤生長。因此作者認為，IL-18BP可作為免疫檢查點阻斷IL-18的功能。

據此，研究者設計了了超過2.5億個mIL-18突變體，使用酵母表面展示技術，利用IL-18BP和IL-18Rα對它們進行定向選擇及反選擇，最終獲得僅結合IL-18Rα而對IL-18BP親和力極低的突變體，即DR-18。

圖片來源：Nature

小鼠結腸癌和黑色素瘤模型的研究結果表明，DR-18的腫瘤抑制作用優於IL-18和PD-1抗體。DR-18與PD-1聯合應用時療效最佳，可以使大多數小鼠腫瘤完全消退。但是，在IL-18R敲除鼠中DR-18不影響腫瘤的生長。

那麼，DR-18是如何在腫瘤免疫治療中發揮作用的呢？ 研究者進行了抗體介導的耗竭研究。結果表明，在小鼠結腸癌和黑色素瘤腫瘤模型中，CD8+T細胞和（或）CD4+T細胞耗竭可抑制DR-18的作用。因此，DR-18的抗腫瘤作用是由T細胞介導的。

為了進一步研究DR-18對TME的影響，研究者對上述模型進行了單細胞RNA測序。結果表明，DR-18處理後，CD8+T細胞中效應分子(Ifng、Prf1和Gzmb)轉錄水平升高；而mIL-18或PBS處理後，CD8+T細胞則表現為耗竭型T細胞（TEX）。並且，DR-18可以有效提高腫瘤內外TCF+和PD-1+的幹細胞樣CD8+T細胞數量，進而發揮持久有效的免疫治療作用。

圖片來源：Nature

此外， NK1.1+細胞群的分析顯示，DR-18處理後，NK細胞數量增加。總的來說，DR-18可以重塑TME，增強T細胞的功能，促進T細胞增殖，並能夠促進抗腫瘤NK細胞的成熟和多功能性。

作者團隊用同樣的方式設計了人源DR-18（hDR-18）。結果表明，hDR-18同樣與IL-18Rα結合緊密（而非IL-18BP），能夠刺激NF-κB信號轉導而不被IL-18BP抑制。而且在人和獼猴的外周血單核細胞中，hDR-18均引起IFN-γ的產生。

總的來說，這項研究證明了IL-18BP在腫瘤免疫中發揮關鍵作用，作為分泌性免疫檢查點限制IL-18的療效。研究者設計的DR-18具有作用於CD8+TEFF細胞、幹細胞樣TCF1+ CD8+T細胞和NK細胞的能力，為DR-18和其他IL-18受體激動劑的臨床開發提供了強有力的依據。

參考資料：

[1] IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy.

來源：生物探索

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