...病三十年來新突破!導致運動障礙的罪魁禍首或不是消失的多巴胺

200 年前，英國醫生 James Parkinson 描述了一種會不由自主地顫抖的疾病，就是我們現在所說的帕金森病。

治療它的治療藥物有六大類，但是萬變不離其宗，它們都是以直接增加腦內多巴胺的水平、或延緩多巴胺的代謝分解為中心來實現治療目的的。畢竟在大家的認知中，帕金森病的一個主要病理特徵就是多巴胺能神經元死亡，多巴胺分泌減少。這導致基底神經節的抑制信號減少，丘腦興奮的狀態就是病因所在。

但是！近期發表在《細胞》子刊《神經元》雜誌上的一項研究可能要顛覆這一傳統認知了。來自韓國科學技術高級研究所（KAIST）和南洋理工大學的科學家發現，增加基底神經節的抑制信號，竟然會讓丘腦更加興奮，從而增加肌肉活動乃至震顫 [1]！這也就能解釋，為什麼很多患者吃了可以增加多巴胺水平的左旋多巴，反倒抖得更加厲害了。

棕色為丘腦，紫色為基底神經節

基底神經節發出的信號在丘腦匯總，丘腦將運動信號投射到大腦皮層，引起肢體活動

大家知道，我們的大腦工作起來是非常複雜的，這個「司令塔」要分成好多個部門。簡單來說，「參謀部」基底神經節發出信號，到了「情報中心」丘腦引起神經元的響應，「通信員」大腦皮層得到了動作指令，相應的「執行部隊」也就是我們的肢體才能行動。

為了保證準確完成任務，基底神經節會發送兩種信號，一種給丘腦鼓勁兒，一種讓丘腦冷靜。兩股力量互相制衡，丘腦發出不偏不倚的動作信息，你就能做出想要的動作了。

我們大腦中的多巴胺有助於「抑制信號」的發送，所以它的水平降低會減少抑制信號，「大膽謹慎」只剩大膽，丘腦興奮過頭一個勁兒發令前進，這個觀點從 1980 年開始就成為了一種共識。所以臨床上以增加多巴胺水平為起點，增加基底神經節的抑制信號、降低丘腦興奮勁兒，緩解運動障礙這個思路看起來真的沒毛病。

可如今，科學家發現，「參謀部」基底神經節固然有變，但最大的問題竟然是出在了「情報中心」丘腦身上。

以前的時候，想說明這個問題還是挺難的，因為丘腦同時要聽多個腦部區域的命令 [2]，很難單獨研究基底神經節對它的話語權有多大。現在，我們有了光遺傳技術。研究者們改造了小鼠的大腦，使神經對光敏感，利用不同波長的光控制腦部區域是否參與工作，這就能看清它們分別都管啥了。

利用這種神奇的技術，研究者們終於找到了主管的負責「人」——「參謀部」基底神經節負責抑制信號的蒼白球（GPm）和「情報中心」丘腦負責增強信號的丘腦腹外側核（VL）。從 GPm 到 VL 的信號傳遞通路就是「抖啊抖」現象的關鍵。

在實際實驗中，對 GPm 施加光刺激讓它「工作」，光頻率達到 20Hz 以上，就能夠觀察到明顯的肌肉震顫，肌肉收縮的幅度隨光刺激的頻率和持續時間變化。

藍色方塊表示光刺激，綠色箭頭表示肌肉活動，紅箭頭表示肌肉震顫

同時監測 VL 神經元的活動情況，研究者發現，在對 GPm 施加光刺激以後，雖然 VL 神經元一時間被「打蔫兒了」，但是馬上又會變得異常的活躍。就好像你用手向下拍皮球，皮球觸地之後反而會彈得更高。研究者把這種現象叫做「回返式放電（rebound firing）」。

巧合的是，這種現象與之前其他研究中發現的「回返式爆發放電（rebound burst firing）」有相似之處，於是研究者大膽猜測，在回返式爆發放電中起關鍵作用的 T 型 - 鈣離子通道 [3] 應該在回返式放電中也有參與。

研究者敲除了相關的編碼基因，使 T 型 - 鈣離子通道失去功能。果不其然，對缺陷小鼠施加光刺激，和正常小鼠相比，雖然也觀察到了 VL 神經元被抑制，但是卻並不會隨之出現異常活躍狀態，回返式放電也顯著減少了，肌肉震顫現象則完全沒有發生。

可見光刺激（藍色）之後，左側正常小鼠表現出了明顯的回返式放電（紅色箭頭），並產生了肌肉震顫現象（藍色箭頭）；右側缺陷小鼠表現出了被抑制，但是回返式放電顯著減少，無肌肉震顫。

是敲除離子通道降低了 VL 神經元的放電能力嗎？研究者發現卻也並非如此，VL 神經元的放電速率和閾值並沒有什麼變化。不是質變就只能是量變了，也就是說，產生回返式放電的神經元減少了。研究者得出結論，運動信號強弱，取決於產生回返式放電的 VL 神經元數量。

與此相應的是，研究者在帕金森小鼠模型中發現，在缺乏多巴胺的情況下，能產生回返式放電的 VL 神經元，數量是異常增加的。

當研究者使用光抑制 GPm 活動、或者用藥物減少異常 VL 神經元的數量，都明顯降低了回返式放電現象，帕金森模型小鼠的運動障礙症狀立刻消失了。

這也就是說，傳統認知以為，帕金森患者多巴胺水平低下，導致基底神經節抑制性輸出變弱，運動信號過度興奮，從而使用左旋多巴——補充多巴胺來增強基底神經節信號治療運動障礙，這個思路很可能是錯誤的。其實，增強基底神經節的抑制性輸出，會導致丘腦神經元的反彈性活躍，增加肌肉震顫，在低水平多巴胺的情況下更是如此。異常 VL 神經元增加，才是帕金森病運動障礙的真正原因。

本項研究的通訊作者之一、來自 KAIST 的 Daesoo Kim 教授說：「這研究推翻了三十年來對帕金森病症狀的共識。」第一作者 Joengjin Kim 博士也表示：「這個研究對治療帕金森症狀的意義深刻，我們很快就可以在不使用多巴胺前體——左旋多巴的情況下，緩解運動障礙。」[4]

自從 1976 年被投入臨床，左旋多巴就是帕金森治療的「金標準」，幾十年來沒有新型藥物能夠超越；近年的帕金森藥物研發也頻頻受挫。希望這項新研究能夠給科學家們一塊新的天地。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

[1] Kim， J.， Kim， Y.， Nakajima， R.， Shin， A.， Jeong， M.， Park， A. H.， ... & Cho， S. H. (2017). Inhibitory Basal Ganglia Inputs Induce Excitatory Motor Signals in the Thalamus. Neuron， 95(5)， 1181-1196.

[2] Selective GABAergic innervation of thalamic nuclei from zona incerta. Barthó， P.， Freund， T.F.， and Acsády， L.Eur. J. Neurosci. 2002； 16： 999–1014

[3] Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G) T-type Ca(2+) channels.Kim， D.， Song， I.， Keum， S.， Lee， T.， Jeong， M.-J.， Kim， S.-S.， McEnery， M.W.， and Shin， H.-S.Neuron. 2001； 31： 35–45

[4] https：//www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170926105523.htm