諾獎大牛利根川進:「相逢卻似曾相識」的神經環路機制

2021-01-20 SpeciesX

通訊作者介紹

Susumu Tonegawa,PhD | RIKEN-MIT

利根川進（Susumu Tonegawa）


  利根川進（Susumu Tonegawa）是麻省理工學院Picower學習記憶研究所的神經生物學教授。他出生於日本名古屋，1963年，在日本京都大學（Kyoto University）完成本科學習（化學系），在大學期間，教生物化學的山田廣美教授向他推薦了一篇論文，論文裡面提到的操縱子理論令年輕的利根川進對分子生物學產生了濃厚的興趣，畢業後他就進入京都大學病毒研究所做了兩個月的研究，但是當時日本的環境還不夠好。利根川進經過考慮後，還是決定前往美國攻讀博士學位，並先後在加州大學聖地牙哥分校（University of California, San Diego，UCSD）和南部拉霍亞的索爾克生物研究所（Salk Institute）獲得博士學位（1968年）並完成博士後工作，其間主要研究噬菌體的遺傳轉錄。完成博士後的利根川進在那年遇到了人生的契機，當時的他因為籤證問題必須離開美國，走投無路時，Salvador E. Luria（1969年醫學生理學諾貝爾獎獲得者之一）從歐洲寫信給他，說瑞士巴塞爾新建一個免疫學研究中心正在招人，情急之下的利根川進接受了這一位置（1971年）。在巴塞爾的8年時間裡，利根川進做出了偉大的發現，因「發現抗體多樣性的遺傳學原理」而獲1987年諾比爾醫學或生理學獎。90年代初，功成名就的利根川進被麻省理工學院癌症中心請回來，在美國重新建立自己的新實驗室。90年代，轉基因技術正是熱火朝天的時期，基因敲除技術也剛剛誕生，因為利根川進是分子生物學的背景，對分子遺傳學技術非常熟練，曾經是免疫學領域的利根川進覺得應該探索一個更重要更有挑戰性的領域，於是就選擇大腦這個最神秘的器官。90年代開始，利根川進就帶領他的實驗室利用分子遺傳學的方法，研究大腦的學習記憶，先後鑑定出了一系列對學習記憶至關重要的分子。隨後，利根川進在MIT創立麻省理工學院Picower學習記憶中心（Picower Center of Learning and Memory）。


今日話題

   2017年12月，美國科學院院報(Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America)發表麻省理工學院Susumu Tonegawa教授利用神經顯微成像系統（Inscopix）發現大腦藍斑（Locus coeruleus, LC）的去甲腎上腺素神經元投射到海馬CA3區域神經元的活動對於CA3形成長期空間記憶是必須的（Locus coeruleus input to hippocampal CA3 drives single-triallearning of a novel context, PNAs, 2017）。

文章摘要

  你是否有過這樣的經歷：曾經經歷過的一個場景，會突然在你不經意間閃現出來，你會感到，腦海中當時經歷的場景，甚至之前在這個場景下發生的一幕幕細節，你都了如指掌，這種對環境「似曾相識」的記憶在神經生物學上我們稱之為情景或者場景記憶。已有大量研究證明以大腦海馬為中心的神經網絡對於場景記憶的獲取起著決定性作用，但是目前尚不清楚，是哪條神經環路負責場景記憶的學習：即當你面對一個新場景時，大腦如何將複雜的場景信息編碼到神經元或者是突觸之中，形成對新場景的記憶。在這篇文章中，作者發現，藍斑的去甲腎上腺素能神經元輸入到海馬的CA1區域，對於新環境的學習過程是必要的，如果該環路活動的降低可能會導致對新場景的記憶無法形成。


人腦對於新環境場景的學習和記憶


 不管人還是動物，經歷新環境形成場景記憶的能力對於適應不斷變化的環境是至關重要的，對於新場景大腦必須快速地學習，並且將記憶保留在其中。大量研究證明，海馬中的錐體神經元接收的突觸聯繫對於場景，特別是新場景記憶的快速形成是必要的。也有科學家認為是海馬內部錐體神經元的相互興奮，誘導了長時程突觸增強可塑性（long-term potentiation, LTP），從而編碼了新的場景記憶。行為學實驗也支持海馬的突觸可塑性對於新環境的信息輸入，可能只需要經歷一次，就能形成長期且穩定的場景記憶。


人腦中海馬的位置及小鼠腦內海馬不同亞區微環路投射


 更具體地說，海馬CA3 NMDA受體基因敲除的小鼠表現為空間學習的障礙。而這種空間學習的障礙只發現在新環境中，對於已經熟悉的舊環境，這些基因小鼠的表現和正常小鼠沒有區別。其他研究表明，海馬CA3主要接收其他核團的輸入，來促進微環路突觸可塑性的改變。這就引出一個問題：是哪些輸入可以接到對新環境的學習呢？一個重要的核團，藍斑被認為對於海馬可塑性的調節，以及對於新環境的學習是非常重要的。最近研究表明，光刺激藍斑可以增強熟悉環境中的日常記憶。更加有趣的是，當動物經歷新場景時，藍斑的神經元會從低頻的緊張性放電模式（tonic firing）到高頻相位性放電模式（phasic burst firing），並且這種相位性放電匯隨著小鼠對環境新穎性的下降而降低。海馬同時也接收來自腹側被蓋核VTA的多巴胺等調質系統投射，但是相對於藍斑的投射，VTA對海馬的投射較為稀少。並且，多巴胺參與新穎信號的編碼也主要被認為是來自藍斑。因此，作者猜測藍斑對海馬的神經調節系統對於新環境的學習可能起著至關重要的作用。



藍斑的神經調質系統調節海馬突觸可塑性


文章摘圖


 作者通過在NET-Cre小鼠（去甲腎上腺素轉運蛋白NET）的藍斑注射綠色螢光標記的順向病毒，從解剖結構上證明藍斑（LC）能和同側海馬不同區域形成投射，並且CA3和CA2區域的投射較CA1和DG區域更多。之後作者在野生型小鼠的CA3注射CTB追蹤其上遊發現，大量的藍斑LC多巴胺能神經元投射到CA3。並且，作者在海馬CA3區域給予多巴胺D1受體拮抗劑或者是去甲腎上腺素受體拮抗劑發現，拮抗海馬CA3區域的D1受體可以導致場景記憶無法形成。


  

  之後作者發現藍斑LC向海馬的投射活動在海馬記憶痕跡形成過程中很關鍵，抑制LC活動會擾亂記憶痕跡在CA3和CA1中的形成。



 最後他們通過在體螢光顯微鈣成像技術（Inscopix）記錄神經元鈣信號在不同環境下的變化情況。作者發現通過藥理學手段抑制藍斑LC活動，會干擾CA3中穩定空間記憶的形成，所以藍斑LC的活動對於CA3形成長期空間記憶的過程中很關鍵。


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參考文獻

Locuscoeruleus input to hippocampal CA3 drives single-trial learning of a novelcontext,PNAs, 2017

 

         

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