Cell：學習要趁早！研究揭示「老了學不動了」的神經環路機制

2020-11-01 學術橋

來源：神經周刊



我愛科研，科研使我快樂！活到老，學到老，科研做到老！實驗做不好的，就不要和我做朋友。但隨著年齡的增長，我常常失去學習新事物或做實驗的動力，所以三十多歲的我實驗做不好，多了一個科學的理由——老了。


紋狀體是基底神經節的關鍵輸入、輸出結構,同時也是運動和動機行為調節輸出環路的起源。該腦區神經元主要為投射的多棘神經元（SPN），幾乎負責所有的輸出。根據解剖學位置和化學物質的不同,進一步區分為核小體（striosomes，佔紋狀體體積的10-15%）和基質（matrix）兩部分。


目前研究表明SPN的核小體和基質之間突觸連接較少。SPN的核小體直接投射到中腦黑質緻密部的多巴胺神經元、外側僵核，參與調控獎賞、決策動機、價值相關的學習等行為。


2020年10月27日，麻省理工學院麥戈文腦研究所 Ann M. Graybiel 團隊在 Cell 雜誌在線發表了題為：Striosomes Mediate Value-Based Learning Vulnerable in Age and a Huntington’s Disease Model 的研究論文。


該研究揭示了「老了學不動了，不想動了」的神經環路機制：老年小鼠紋狀體特定的亞區核小體的興奮性輸入減少，降低動機學習行為。



Ann M. Graybie在之前研究發現核小體在一種稱為趨避衝突（Approach-avoidance conflict）的決策行為中發揮關鍵作用。趨避衝突同一目標對於個體同時具有趨近和逃避的心態。這一目標可以滿足人的某些需求，但同時又會構成某些威脅，使人陷入進退兩難的心理困境。


研究人員通過動物實驗模擬出趨避衝突行為：給小鼠兩種不同的聲音刺激，其中一種伴隨著獎勵，舔舐的次數越多，給與的糖水越多；另一種則伴隨著輕微的負向刺激，舔舐的次數越多，燈光越亮。經過一段時間後小鼠逐漸學會了，在聽到第一種聲音刺激時，小鼠學會了多舔舐，它們會得到更多的糖水；在聽到第二種聲音刺激時，光線不會那麼亮。


激活或抑制核小體神經元活性後小鼠動機學習行為的變化


研究人員通過分別向核小體品系小鼠（Mash1(Asc1)-CreER）和基質品系小鼠（Dlx1-CreER）的紋狀體區域注射鈣離子指示劑，發現在上述學習過程中核小體神經元的鈣離子活動明顯高於基質的鈣離子活動。


化學遺傳學抑制核小體神經元的鈣離子後，小鼠進行動機決策行為減少，而在激活該區域神經元後促進小鼠的動機決策行為。但是操縱基質神經元並不影響小鼠的動機行為，這些結果表明核小體神經元在趨避衝突行為中發揮關鍵作用。


然而很意外的是，研究人員發現，在老年小鼠（年齡在13到21個月，大約相當於人類60歲以上）中，小鼠學習這種成本收益評估的行為下降了。同時，與年輕小鼠相比，它們的核小體神經元活性下降，而基質神經元活性並未發生變化。此外，在亨廷頓氏病（HD）的小鼠模型中發現了類似的學習動機減弱。


先前研究表明皮層表達小清蛋白的抑制性神經元（PV能神經元）調控核小體神經元的放電活動。免疫螢光實驗發現在老年小鼠和HD模型小鼠中PV能神經元投射到核小體的輸入減少，而投射到基質的輸入增加。更進一步，主要是興奮性輸入減少。這些結果表明PV能神經元投射到核小體的興奮性/抑制性輸入失衡時引起老年小鼠和HD模型小鼠不願學習的關鍵原因。



總的來說，皮層PV能神經元投射到紋狀體的亞區核小體的興奮性輸入環路在動機學習行為中發揮關鍵作用，隨著年齡的增加或疾病狀態下這種輸入減弱，會降低對風險和收益的評估能力，變喪了。



事實上除了正常衰老降低評估風險和收益的能力以外，一些很喪的人，比如抑鬱症患者、焦慮症患者等，也會出現沒有激情去學習、去工作的情況。算了，不說了，摸摸自己的核小體，還比較活躍，證明我還沒老！


論文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.060

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