2020年06月18日訊 /
生物谷BIOON/ --賽諾菲（Sanofi）近日公布在研酶替代療法（ERT）avalglucosidase alfa （neoGAA）頭對頭III期COMET研究的陽性結果。數據顯示，該藥在晚髮型龐貝病（LOPD）的關鍵表現（呼吸障礙和活動能力下降）方面顯示出有臨床意義的改善。研究還達到了主要終點：在LOPD患者中，與標準護理藥物Lumizyme（alglucosidase alfa，阿葡糖苷酶α）相比，avalglucosidase alfa在改善呼吸功能方面表現出非劣效性。
這些數據將構成預計今年下半年提交全球監管申請的基礎。此前，美國FDA已授予了avalglucosidase alfa治療龐貝病的突破性藥物資格（BTD）和快速通道資格（FTD）。COMET是一項隨機、雙盲、頭對頭III期研究，在20個國家56個中心入組了100例先前未接受過治療的LOPD兒童和成人患者。研究中，這些患者被隨機分為兩組，接受每2周一次靜脈滴注20 mg/kg的avalglucosidase alfa、或20 mg/kg阿葡糖苷酶α（標準護理），持續49周。49周後，接受標準護理治療的患者轉為使用20 mg/kg的avalglucosidase alfa進行開放標籤治療。研究的主要終點是：直立姿勢下預測的用力肺活量（FVC）百分比來評估呼吸肌功能的變化。
數據顯示，與標準護理藥物（95%CI，-0.13/4.99）相比，接受avalglucosidase alfa治療的患者預測的FVC百分比提高了2.4個百分點，呼吸功能的數值改善超過了研究設計的非劣效性指標（p=0.0074）。
主要終點也測量了優越性，顯示avalglucosidase alfa的優勢無統計學意義（p=0.0626）。因此，根據研究方案的層次體系，沒有對所有次要終點進行正式的統計學檢驗。
該研究中的一個關鍵次要終點是用6分鐘步行試驗（6MWT）測量移動性。接受avalglucosidase alfa治療的患者，比接受標準護理藥物治療的患者步行距離多出30米（95%CI:1.33-58.69）。其他次要終點評估了呼吸肌肉力量、運動功能和生活質量。
此外，預先指定的初步分析，評估了在研究開放標籤擴展期內，在第49周時從標準護理藥物轉為avalglucosidase alfa治療的患者中，預測的FVC百分比和6MWT。由於順序入組，在初步分析時間點：97周時，49例轉換患者中有20例患者有預測FVC百分比數據，21例患者有6MWT數據。在這些轉換患者中，avalglucosidase alfa顯示FVC（95%CI:-1.95/2.25）改善0.15點、6MWT（95%CI:-3.87/50.51）提高23.32米。
avalglucosidase alfa的安全性與標準護理藥物相當。在49周雙盲期內，avalglucosidase alfa組有44例患者、標準護理組有45例患者出現不良事件（AE）。avalglucosidase alfa組嚴重不良事件6例，標準治療組7例。avalidase alfa組出現嚴重不良事件（SAE）的患者（8例，包括1例潛在治療相關的SAE）比標準照護組（12例，包括3例潛在治療相關的SAE）要少。
在標準護理組，4例患者出現導致研究停藥的不良事件，1例患者死於急性
心肌梗死的不良事件（與治療無關）。在avalglucosidase alfa組，沒有患者停藥或死亡。avalglucosidase alfa組（25.5%）出現至少一種方案定義的輸液相關反應的患者比例低於標準護理組（32.7%）。免疫原性數據目前正在分析中，將在未來召開的醫學
會議上公布。
英國紐卡斯爾大學約翰·沃爾頓肌營養不良症研究中心神經肌肉疾病、轉化醫學和
遺傳學教授Jordi Diaz-Manera博士表示：「龐貝病會逐漸惡化肌肉，使人虛弱。重要的是，潛在的新治療方案能讓患者在呼吸和運動功能的多種測量中得到臨床意義上的改善。III期COMET研究的結果非常令人鼓舞，並且增加了越來越多的臨床證據，證明了avalglucosidase alfa在解決本病特徵性症狀方面提供新的治療選擇的潛力。」
賽諾菲全球研發主管、醫學博士John Reed表示：「我們很高興avalglucosidase alfa在呼吸功能和活動性方面都顯示出有臨床意義的改善，這是由公認的龐貝病標準預後指標所衡量的。這些結果強調了我們的雄心壯志，將avalglucosidase alfa作為龐貝病護理治療的新標準。」
龐貝病通路（圖片來源：foodnhealth.org）
龐貝病（Pompe disease）是由於
遺傳缺陷或溶酶體酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊亂引起的，導致肌肉（包括近端肌肉和膈肌）糖原積聚，最終導致進行性和不可逆的肌肉損傷。這種罕見病影響到全世界大約50000人，從嬰兒到成年晚期，它可以在任何年齡表現出來。龐貝病通常分為晚髮型龐貝病（LOPD）或嬰兒期龐貝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生後的第一年到成年晚期出現。LOPD的特徵性症狀是呼吸功能受損和骨骼肌無力，常導致運動能力受損。患者通常需要輪椅來幫助移動，也可能需要機械通氣來幫助呼吸。呼吸衰竭是龐貝病患者最常見的死亡原因。龐貝病被歸類為IOPD時，症狀在一歲前開始出現。除了骨骼肌無力外，心臟功能也普遍受到影響。
龐貝病酶替代療法（ERT）的目的是將酶（GAA）導入肌肉細胞內的溶酶體，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原積聚所必需的一種酶。avaloglucosidase alfa是一種在研的龐貝病ERT，旨在改善酶向肌肉細胞的傳遞，尤其是向骨骼肌的傳遞。與標準護理藥物alglucosidase alfa（阿葡糖苷酶α）相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了約15倍，目的是幫助提高細胞酶的吸收和靶組織中糖原的清除。這種差異的臨床相關性尚未得到證實。
Lumizyme（阿葡糖苷酶α）是賽諾菲開發的第一代ERT，已被批准用於治療龐貝病。avaloglucosidase alfa是第二代阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，被專門設計為通過對肌肉細胞上M6P受體更大的親和力，來增強受體靶向性和酶吸收，來增強糖原清除並提高阿葡糖苷酶α的臨床療效。臨床前研究中，在降低組織糖原方面，avaloglucosidase alfa表現出約阿葡糖苷酶α 5倍的功效。在龐貝氏症小鼠模型中，avaloglucosidase alfa在五分之一劑量阿葡糖苷酶α時，即表現出相似的底物降低水平。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Sanofi’s investigational enzyme replacement therapy shows clinically meaningful improvement in critical manifestations of late-onset Pompe disease