小分子pan-AKT抑制劑:難治乳腺癌迎來一線治療新希望

2020-12-08 健康一線視頻網

原創： 葉楓紅

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種特殊的乳腺癌亞型，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體（HER2）這三個靶點均為陰性表達，治療起來更為棘手。三陰性乳腺癌約佔所有乳腺癌的10%-16%，發病年齡較非TNBC小，局部復發和遠處轉移快，死亡率高，目前化療是其主要治療手段。近日發表在《Journal of Clinical Oncology》上的一項名為PAKT的研究為TNBC帶來一種新的治療選擇。研究發現一種小分子pan-AKT抑制劑Capivasertib能夠為TNBC患者帶來臨床獲益。

AKT，又稱為蛋白激酶 B（PKB），為AGC蛋白激酶家族成員，與PKA及PKC具有高度的同源性。AKT位於PI3K-AKT信號轉導通路的核心位置，在調控細胞凋亡、增殖和代謝等多種生理活動中發揮重要功能。

Capivasertib（AZD5363）是阿斯利康開發的小分子pan-AKT激酶抑制劑，目前由Astex公司和英國癌症研究所合作研究Capivasertib是一種高選擇性、口服、小分子AKT抑制劑，該藥在伴/不伴PIK3CA、AKT1和PTEN改變模型中均具有活性。

PAKT研究是一項II期隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，共納入了140例未經治療的轉移性三陰性乳腺癌女性。患者均會接受紫杉醇化療，但隨機接受Capivasertib或安慰劑治療。研究主要關注了患者的PFS。同時，也分析了PIK3CA/AKT1/PTEN突變和患者療效的關係。

研究結果顯示，三陰性乳腺癌一線紫杉醇聯合AKT抑制劑Capivasertib治療顯著延長了患者的無進展生存期PFS（5.9個月vs 4.2個月，風險比：0.75，95%置信區間：0.52～1.08，P=0.06，預設的P值為0.10），同時顯著延長了總生存（中位總生存：19.1個月vs 12.6個月，風險比：0.61）。

亞組分析提示，在PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者中，患者的PFS差異更為顯著（9.3個月 vs 3.7個月），疾病進展風險下降70%（風險比：0.30, 95%置信區間：0.11-0.79）。

Capivasertib改善患者PFS A：總體人群PFS；B:PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者PFS; C：非PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者PFS

Capivasertib改善患者OS A：總體人群OS；B：PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者OS; C：非PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者OS

兩組最常見的3級不良事件分別是腹瀉（13％ vs 1％）、感染（4％ vs 1％）、中性粒細胞減少（3％ vs 3％）、皮疹（4％ vs 0％）和疲勞（4％ vs 0％），紫杉醇+Capivasertib組出現的不良反應更多。

轉移性三陰性乳腺癌始終是治療的難點，化療是最主要的全身系統性治療方法。其治療措施有限，可選擇的藥物也不多，常用的化療藥物包括蒽環類、紫杉類、鉑類、卡培他濱、吉西他濱及長春瑞濱等。上述常規化療藥物對於復發轉移性三陰性乳腺癌治療的總體效果較差。因此，試圖使三陰性乳腺癌的治療取得突破，靶向治療是未來方向之一。Capivasertib是阿斯利康公司研發已久的靶向藥，該研究結果提示在三陰性乳腺癌患者的一線紫杉醇治療中聯合使用Capivasertib可以延長患者的PFS和OS且治療的毒性反應能夠較好地被耐受。對於帶有PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者，這一治療方案的效果更好，值得進一步研究。

參考來源：

Schmid P, Abraham J, Chan S, et al. Capivasertib Plus Paclitaxel Versus Placebo Plus Paclitaxel As First-Line Therapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: The PAKT Trial [published online ahead of print, 2019 Dec 16]. J Clin Oncol. 2019;JCO1900368. doi:10.1200/JCO.19.00368.

原標題：研發 | 小分子pan-AKT抑制劑為難治乳腺癌帶來一線治療新選擇

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