核酸檢測技術可以申請專利麼

作為基因測序技術發展較為成熟的美國，其不僅擁有眾多行業巨頭企業和主要供應商，也是該領域專利申請的主要目標國家之一。本文檢索並分析了Illumina公司針對基因檢測分子標籤技術在美國的專利申請和分布情況，希望給我們帶來一些啟發。

針對分子標籤技術，Illumina公司起初於1994年提交了兩件專利申請，分別涉及使用寡核苷酸標籤來對核酸分子進行追蹤、識別、分類的方法（US5604097）、以及基於分子標籤而進行大規模平行核酸測序的方法（US5695934），皆以較為寬泛的權利要求限定了分子標籤在核酸分類及大規模測序中的應用方式。這兩件專利成為Illumina公司在分子標籤技術專利布局中的基礎性專利，為後續技術開發和專利保護奠定了基礎。

此後，隨著對分子標籤的結構及其在基因測序中應用的研究進展，Illumina公司在美國陸續提出了幾十件相關的專利申請，保護主題不僅限於核心的分子標籤試劑和測序方法，也逐漸衍生到基於此技術而製造的測序儀器及測序數據分析方法等，跨越了上、中、下遊產業鏈。

按照專利主題來看，Illumina公司針對分子標籤技術以試劑、測序方法、測序儀器、數據分析方法四個主題進行了廣泛的專利布局，主要包括：

1. 試劑

在分子標籤的結構方面，為了最小化交叉雜交，減少錯配，提出了篩選過的具有特定核苷酸組成的分子標籤集合（US5635400）。

在分子標籤的使用方面，為了優化其與待檢測核酸之間的結合併且便於對核酸分類，分子標籤承載於固相載體（微球），進而提出了一種分子標籤與微球載體的組合物（US5654413，US6172218）。

更進一步，將上述組合物，即載有分子標籤的微球集結成群而構成微球陣列（US6406848，US20030077615A1，US6806052），以及將多種微球組合而成用於核酸分類和識別的試劑盒（US6150516）。

2. 測序方法

基於上述載有分子標籤的微球或微球陣列試劑，Illumina公司申請了一系列對核酸進行表徵、分類、識別的方法專利（US5863722，US5846719，US6352828），以及將上述方法步驟與隨後的核酸序列測定步驟相結合的連續核酸測序方法專利（USR43097，US8728729）。

另外，針對由分子標籤衍生出的含有標籤序列的接頭和探針在測序方法中的使用，也有專利分布（US6013445，US6280935）。

3. 測序儀器

在多樣本連續核酸測序方法中，分子標籤主要以微球陣列的形式使用，據此，Illumina公司提出了基於分子標籤微球陣列而連續處理多個核酸樣本的裝置（US20020061529A1），其包含連續輸送試劑和樣本的流體部件、樣本與標籤微球陣列相結合的反應腔室、以及標籤和樣本序列的信號檢測部件，上述部件構成了測序儀的核心組成部分。

隨後針對測序儀進行了多種細化和改進（US6831994，US20020137052A1，US20060051876A1，US8361713，US9273354）。

從數量上來看，Illumina公司在試劑和測序儀器上申請的專利數量相比另外兩個主題更多，這與其主營業務銷售試劑和測序儀器相匹配，在這兩方面較為側重地布局專利，對其技術的保護和市場防禦是極為有利的。

4. 數據分析方法

由於基因測序儀檢測得到的是對應於分子標籤的光學信號，因而需要經過特定的數據轉換和計算方法將其轉換為表示核酸序列的參數，由此提出關於測序數據分析方法、電腦程式及系統的專利申請（US20030224419A1，US6138077）。

從以上專利主體分布情況來看，伴隨分子標籤試劑的技術發展更迭，Illumina公司有序地進行專利申請，針對早期的分子標籤，主要申請了少量的試劑和利用該試劑進行基因測序的基礎性專利；而隨著分子標籤結構和使用形式逐漸發展成熟，專利申請也擴展到由此衍生出的配套測序方法、測序儀器以及數據分析方法領域，這樣的專利布局方式不光是由於其對於基因測序核心技術的掌握和更為先進的發展程度，也反映了Illumina公司以技術和市場為基礎合理進行專利申請布局的意識，這是值得國內企業借鑑的。

另外，在Illumina公司圍繞分子標籤技術在美國申請的幾十件專利中，有相當大的部分是基於延續申請（Continuation Application）制度。這是美國的一項特殊的專利制度，在符合法定條件時，申請人可以在此前提交的專利基礎上，對申請文件進行編輯整理而形成新的專利申請，並享有此前專利的有效申請日。由於延續申請制度對於遞交時間、遞交次數、修改方式上較為寬泛的限制，在實踐中，申請人可以遞交多個延續申請，以爭取更大的保護範圍、對新增發明點進行有效保護、甚至針對侵權產品提交對其全面覆蓋的新的專利申請，這使得申請人在專利布局上具有更高的靈活性，也因而造就了美國專利申請數量龐大的專利族。