Cell:抗HIV-1天然免疫輔助受體新發現

2020-12-04 生物谷

2015年6月5日 訊 /生物谷BIOON/ --天然免疫反應對於HIV-1的傳播與致病過程中具有重要的作用，而HIV-1本身也進化出一系列機制逃逸ISG（IFN stimulated genes）的免疫反應。最近的一些研究發現天然免疫細胞內部可能存在一種或多種信號通路用於識別HIV-1的特徵性分子物質，並引起下遊的免疫反應，比如IFN的表達。

眾所周知，樹突狀細胞（Dendritic Cell，簡稱DC）是天然免疫的重要屏障，也是連接天然免疫與後天免疫的重要紐帶。人類的DC由於存在一類叫做SAMHD1的磷酸水解酶蛋白，因而能夠降解胞內的核酸物質，從而使得DC本身對HIV-1十分耐受。之前的研究通過向DC內部導入一類HIV-2/SIV 分泌的Vpx蛋白（可以促使SAMHD1的泛素化與水解），從而成功誘導了DC的HIV-1感染效果。該實驗證明這一條件不僅能夠促使HIV-1在細胞內部的增殖，而且也能夠促使細胞分泌IFN。

 

對於IFN的產生，之前的研究報導了很多相關的信號通路，而其中十分重要的一類是cGAMP合成酶對DNA的識別引起的IFN的表達。儘管之前有研究發現cGAMP能夠參與HIV-1的天然免疫反應，但HIV-1相關的PAMP與cGAMP是否存在直接的相互作用仍不清楚。最近，來自美國Sanford-Burnham醫學研究所的Sumit K. Chanda課題組在《Cell》雜誌發表了他們對於這一問題的最新研究成果。

 

首先，作者以小鼠骨髓來源的DC(BMDC)為研究對象，通過體外的HIV-1模擬感染（加入SIV-Vpx蛋白進行輔助）發現BMDC能夠產生顯著的IFN的表達，這一實驗證實了之前的研究結果。同時，作者驗證了IFN相關的蛋白的表達或活化（ISG54，p-IRF3等）。通過藥物抑制的處理（Nevirapine是一類HIV-1 RNA反轉錄抑制劑；Raltegravir是一類HIV-1 DNA的基因組整合抑制劑），作者發現Nevirapine能夠明顯降低ISG54的表達，而Raltegravir則沒有這一效果。該實驗證明HIV-1的反轉錄對於抗病毒免疫反應十分重要。

 

之後，作者利用RNAi篩選的方式尋找是否存在識別HIV-1 DNA從而介導IFN表達的中間信號分子。通過小RNA的轉染，分別對BMDC中的每個可能的基因進行敲低，之後進行HIV的感染實驗並檢測最終ISG54的表達。最終，作者找到了26個可能的基因，它們的敲低能夠顯著降低ISG54的表達。進一步的驗證實驗證明PQBP1是其中作用最為明顯的分子。之前的研究發現PQBP1是一類多聚穀氨醯胺結合蛋白，這一蛋白的突變能夠造成嚴重的神經退行性疾病。作者以誘導後的THP-1細胞進行實驗，發現PQBP1能夠引起THP1細胞中ISG54的表達，並且作用於IKK與IRF-3的上遊。

 

之後，作者猜測PQBP1可能能夠與HIV-1的相關蛋白進行相互作用，為了研究這一問題，作者利用了免疫共沉澱技術分析了病毒感染後與PQBP1相互作用的病毒核酸分子。結果顯示，病毒感染後能夠引起明顯的PQBP1與HIV-1核酸的相互作用，進一步的Dnase/Rnase處理顯示與PQBP1相互作用的核酸物質是DNA而非RNA。

 

進一步，作者發現將BMDC中cGAS進行敲低能夠影響HIV-1引起的IFN信號，由於之前研究證實cGAS是重要的DNA免疫反應元件，這一結果說明cGAS可能參與了PQBP1介導的抗HIV-1天然免疫反應。通過一系列shRNA幹擾的手段，作者發現PQBP1能夠引發cGAMP介導的抗DNA天然免疫反應。最終，作者通過生化手段證明了PQBP1與cGAMP在病毒感染之後會發生明顯的相互作用。

 

綜上，作者通過RNAi 篩選的手段鑑定出了cGAMP識別HIV-1 DNA並引起免疫反應過程中重要的輔助類受體物質，PQBP1。（生物谷bioon.com）

 

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PMC:

 

PMID:

 

PQBP1 Is a Proximal Sensor of the cGAS-Dependent Innate Response to HIV-1

 

Sunnie M. Yoh, Monika Schneider, Janna Seifried, Stephen Soonthornvacharin, Rana E. Akleh, Kevin C. Olivieri, Paul D. De Jesus, Chunhai Ruan, Elisa de Castro, Pedro A. Ruiz, David Germanaud, Vincent des Portes, Adolfo García-Sastre, Renate Knig, Sumit K. Chanda

 

Dendritic cells (DCs) play a critical role in the immune response to viral infection through the facilitation of cell-intrinsic antiviral activity and the activation of adaptive immunity. HIV-1 infection of DCs triggers an IRF3-dependent innate immune response, which requires the activity of cyclic GAMP synthase (cGAS). We report the results of a targeted RNAi screen utilizing primary human monocyte-derived DCs (MDDCs) to identify immune regulators that directly interface with HIV-1-encoded features to initiate this innate response. Polyglutamine binding protein 1 (PQBP1) emerged as a strong candidate through this analysis. We found that PQBP1 directly binds to reverse-transcribed HIV-1 DNA and interacts with cGAS to initiate an IRF3-dependent innate response. MDDCs derived from Renpenning syndrome patients, who harbor mutations in the PQBP1 locus, possess a severely attenuated innate immune response to HIV-1 challenge, underscoring the role of PQBP1 as a proximal innate sensor of a HIV-1 infection.

 

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