「PNAS」慢性粒細胞白血病新療法——通過抑制Kindlin-3的產生

2020-10-26 轉化醫學網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Yun

導言：最近，有科學家使用CTLA-4受體作為穿梭物將破壞Kindlin-3的化合物遞送到白血病幹細胞中。從而開創了一種治療小鼠慢性粒細胞白血病的新方法。

治療白血病首先選擇的是骨髓移植，這樣可以從根本上解決白血病。也可以通過化療等減輕症狀但是無法達到根治的目的。

最近，有研究發現如果小鼠中攜帶缺乏Kindlin-3的白血病幹細胞，它們就不會發展為白血病。因此科學家使用CTLA-4受體作為穿梭物將破壞Kindlin-3的化合物遞送到白血病幹細胞中。從而開創了一種治療小鼠慢性粒細胞白血病的新方法。

這項研究由德國馬丁斯裡德馬克斯·普朗克生物化學研究所的科學家們最近發表在《美國科學院院報》上，題為「Kindlin-3 loss curbs chronic myeloid leukemia in mice by mobilizing leukemic stem cells from protective bone marrow niches」。

圖 文章發表 來源：《PNAS》

白血病通常起源於所謂的白血病幹細胞，它存在於骨髓中促進和保護腫瘤的利基中。德國馬汀賽德馬克斯普朗克生物化學研究所的科學家們發現了一種新的方法，通過將這些細胞從壁龕中清除出來，從而使這些細胞變得脆弱。

由於血細胞的壽命有限，在出血時丟失，或在感染期間耗盡，因此必須不斷更換它們。這種供應是由骨髓中所謂的造血幹細胞來保證的.這些細胞可以發育成任何類型的血細胞。

在慢性髓系白血病中，造血幹細胞通過重組9號和22號染色體進行基因突變。結果，基因構建塊融合在一起，否則就不會彼此接觸。不正確組裝的染色體稱為費城染色體，並含有所謂bcr-abl癌基因的構造手冊。這導致白血病幹細胞自私行為，並以犧牲健康的血液幹細胞為代價進行分裂。

沒有Kindlin-3就不會得白血病

白血病幹細胞創造了一種稱為惡性利基的環境，以確保其生存和增殖。為了保持這個促進腫瘤的利基，白血病幹細胞使用所謂的整合素來連接到細胞外蛋白支架上，也就是所謂的細胞外基質，以及鄰近的細胞。在白血病幹細胞中，整合素的活性和功能是由一種叫做Kindlin的細胞內蛋白促進的。

整合素活化蛋白Kindlin-3是Kindlin家族的一員,是一種新型的黏著斑蛋白,為進化上高度保守的FERM結構域的蛋白家族成員。近年來研究表明,Kindlin-3通過與整合素(integrin)β-1,2,3的尾部相互作用,協同Talin蛋白活化整合素,從而在細胞-細胞外基質黏附、細胞-細胞間連接、細胞骨架重構以及整合素介導的雙向信號傳遞中進行調控。除此之外,Kindlin-3還參與造血細胞的分化、成熟。

這項研究的第一作者彼得·克倫恩(Peter Krenn)解釋道：「Kindlin-3的異構體只供血細胞使用。如果小鼠體內有缺乏Kindlin-3的白血病幹細胞，它們就不會發展成白血病。如果沒有Kindlin-3和活性整合素，白血病幹細胞就不能附著在自己的利基環境中，從骨髓中釋放到血液中。因為它們也不能在其他地方定居，它們仍留在血液中。那裡的白血病幹細胞缺乏急需的支持，它們通常從利基中得到支持，然後死亡。」

新的治療方法：Kindlin-3和CTLA-4

這項新發現表明，白血病幹細胞在其表面表達一種名為CTLA-4的蛋白質，這種蛋白在健康的血液幹細胞中不存在，這一發現使研究人員能夠區分白血病幹細胞和健康的造血幹細胞。

科學家們使用CTLA-4受體作為穿梭器，將一種破壞Kindlin-3的化合物輸送到白血病幹細胞中。彼得·克萊恩解釋說：「CTLA-4隻在細胞表面短暫出現，然後迅速被循環回細胞，然後再回到細胞表面。這使我們能夠將Kindlin-3降解的siRNA引入細胞，將其與CTLA-4結合的RNA序列連接起來，稱為適配體。沒有Kindlin-3的白血病幹細胞被從骨髓中衝洗出來，白血病從骨髓中消失並耗盡燃料。」

彼得·克萊恩總結道：「在我們目前的研究中，我們開發了一種治療小鼠慢性粒細胞白血病的新方法。然而，該療法的原理是普遍有效的。抑制Kindlin-3的產生以及由此導致的整合素功能的喪失使癌細胞無法在促進腫瘤的環境中粘附和定居。我認為這種方法也能防止其他類型的白血病癌細胞沉降，從而使這些疾病變得更可治療。」

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-10-therapeutic-approach-leukemia.html

【2】https://www.pnas.org/content/117/39/24326

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