古潔若 教授
中山大學附屬第三醫院
風溼免疫科主任
主任醫師、教授、博士生導師
廣東省免疫疾病臨床醫學研究中心主任
國務院特殊貢獻津貼專家
國家自然科學基金傑出青年基金獲得者
國家重點研發:精準醫療項目首席科學家
中國醫師協會風溼免疫病醫師分會副會長
中國醫師協會免疫吸附學術委員會副主任委員
海峽兩岸醫藥衛生交流協會
風溼免疫病學專業委員會副主任委員等
主講人：張豔麗博士中山大學附屬第三醫院
SLE是一種多因素引起的自身免疫疾病，其特徵是有多個器官系統的炎症、疾病復發緩解交替、自身抗體的病理性生成（例如抗dsDNA抗體）、B細胞和T細胞的異常活化[1-3]。血小板減少是SLE常見臨床表現之一，其發病機制多樣，包括抗血小板抗體、JAK2、抗血小板生成素抗體等多種因素參與其中。在SLE患者中，血小板減少症的治療形勢仍不樂觀，發病率和死亡率也在不斷升高[4,5]。雖然大多數患者用糖皮質激素、環孢素(CsA)、長春新鹼等傳統藥物治療有效，但仍有部分患者常規治療的臨床效果欠佳。
B淋巴細胞過度活化是SLE發病的核心環節[6]，而貝利尤單抗靶向作用SLE致病關鍵——B細胞通路，從而抑制B細胞過度增殖分化[7]。在此基礎上，來自中山大學附屬第三醫院的古潔若教授和張豔麗博士分享了2例貝利尤單抗治療SLE的臨床三期病例，患者均為年輕女性，病情反覆，控制不佳。其中1例為DeMarchi G等的義大利研究，該病例中患者同時伴有血小板減少症。
Case 1
患者基本情況
患者為27歲年輕女性，以「反覆皮疹四年餘，雙腳麻木半年餘」為主訴來診。
患者於4年餘前無明顯誘因出現顏面及雙手指末端紅斑，未突出皮面、無瘙癢，伴光過敏、脫髮、全身關節痛，偶有發熱，最高達38.5℃，無畏寒、寒戰，無咳嗽、咳痰，全身關節酸痛，無腫脹，無口腔潰瘍，當地查ANA陽性（1:320顆粒型），抗RNP(+)，抗SM(+)，蛋白尿(++)，診斷為「系統性紅斑狼瘡」，予「強的松、羥氯喹」治療，症狀好轉。後未規律治療，皮疹反覆出現。
半年前患者自覺雙足背麻木，無關節腫痛，為進一步診治而來我院就診。起病以來，精神、食慾稍差，常有疲乏感，睡眠可，體重無明顯下降。既往史、個人史、家族史無特殊。
查體：顏面見蝶形紅斑，重度狼瘡發，雙手掌及甲周見點狀出血點。全身各關節無腫脹、壓痛。口腔未見潰瘍、齲齒。雙下肢輕度凹陷性水腫。
化驗結果：2013-11：我院查血常規WBC:1.55×109/L，Hb89g/l。ALT、Cr正常。補體C3：0.44g/L，補體C4：0.11g/L，尿蛋白（-）。ANA1：320顆粒型，抗dsDNA（+）。
專科檢查：SELENA-SLEDAI17分；哥倫比亞-自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）：希望睡著不再醒來。
患者經臨床綜合考慮，患者符合1997(ACR)SLE分類標準，符合貝利尤單抗東北亞研究[8]的主要入排標準，於2014年1月考慮進入貝利尤單抗臨床三期試驗。
貝利尤單抗治療後
患者自2014-01-08起到治療後4個月期間，SELENA-SLEDAI評分從12分下降至4分，其間在治療後3個月時病情有所波動（SELENA-SLEDAI8分）；患者2019-10-09（治療後5年）的化驗結果提示：所有指標（抗dsDNA、補體C3、補體C4等）均未見明顯異常。患者在治療期間未見明顯不良反應（圖1）。
圖1貝利尤單抗治療期間的SELENA-SLEDAI評分變化
Case 2：真實世界研究[9]
患者基本情況
患者為27歲年輕女性，來院時確診為SLE，具有皮膚、關節異常及血液學表現，抗dsDNA和抗磷脂陽性，補體水平低。
2013年2月：在抗瘧疾和低劑量阿司匹林治療下，血小板計數降至17,000/μL。潑尼松1mg/kg/d和靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIG）僅能短暫改善症狀。由於全身性動脈高壓和無法緩解的頭痛，不能耐受環孢素和他克莫司。
2013年9月，患者接受500mg潑尼松靜脈治療3天，隨後每兩周使用1g利妥昔單抗，同時使用硫唑嘌呤（1mg/kg/d）、羥氯喹及潑尼松（0.5mg/kg/d）聯合治療，並逐漸減量。
在治療5個多月時，CD19+B細胞所剩無幾，血小板又降至40,000/μl，患者出現皮疹症狀的復發。給予大劑量IVIG後伴有短暫的血小板增加，此後患者又出現了中性粒細胞減少和胸膜心包炎。
SLEDAI-2k：15分。
貝利尤單抗治療後
2014年4月，血小板計數為25,000/μl，患者接受甲基潑尼松龍1000mg/d，持續3天，然後接受潑尼松0.5mg/kg/d和第二次使用IVIG。
在第二次使用IVIG後不久開始使用貝利尤單抗10mg/kg，潑尼松逐漸減量。血小板計數迅速增加，皮膚和血清學指標得到改善。
第三次也是最後一次的IVIG治療後，患者繼續使用貝利尤單抗10mg/kg，羥氯喹和小劑量潑尼松。
在接下來的36個月中，患者未見血小板減少症復發和狼瘡發作。在最後一次隨訪中，患者血小板為178,000/μl，SLEDAI-2k為4分（表1）。
患者在治療期間未見明顯不良反應。
病例討論
在SLE的發病機制中，過度活動的異常B細胞幾乎貫穿了疾病發生發展的所有過程，包括：釋放細胞因子、呈遞抗原、產生自身抗體、通過各種細胞因子和抗原呈遞過程調節T細胞的活化和極化，B淋巴細胞通路被認為是SLE的核心靶點和治療基石[10]。貝利尤單抗作為60年來唯一治療SLE的靶向生物製劑，可以靶向作用SLE致病關鍵-B細胞通路，抑制B細胞過度增殖分化，並通過阻斷可溶性BLyS與B細胞上受體的結合，從而抑制自身反應性B細胞的存活，讓自身反應性B細胞發生凋亡[6,7]。
貝利尤單抗顯著改善補體及抗dsDNA水平
圖2使用貝利尤單抗後，
早在4-8周就可見生物標記物的顯著變化
BLISS-52/76匯總分析結果顯示：接受貝利尤單抗治療10mg/kg的患者自第4周起補體水平顯著改善，自第8周期抗dsDNA水平顯著降低，並持續至研究結束[11]。
貝利尤單抗降低嚴重SFI復發的風險50%
圖3貝利尤單抗顯著控制疾病活動，
降低嚴重SFI復發的風險50%
東北亞研究顯示，貝利尤單抗治療後52周複合應答率53.8%，減少50%嚴重複發風險（HR=0.50，95%CI: 0.34-0.73，P=0.0004）[8]。
貝利尤單抗改善異常血液學參數
圖4 OBSErve美國研究：
異常血液學參數改善
OBSErve美國研究[12]顯示：基線時低白細胞計數和低血小板計數的ITT患者，經貝利尤單抗治療後，白細胞計數和血小板計數均有所升高。
貝利尤單抗顯著改善疲勞
圖5使用貝利尤單抗後：
FACIT-疲勞評分變化
一項臨床三期研究顯示：整體匯總人群結果與抗dsDNA陽性及低補體人群一致，貝利尤單抗組中位疲勞評分改變顯著高於對照組(4.70vs2.46；p=0.0006)[13]。
貝利尤單抗顯著降低SELENA-SLEDAI評分
圖6貝利尤單抗治療6個月，
SELENA-SLEDAI平均評分均下降
真實世界研究OBSErve[12,14-17]對美國、德國、阿根廷、加拿大、瑞士患者應用貝利尤單抗治療分析顯示：使用貝利尤單抗（10mg/kg）+SoC治療6個月後，患者SELENA-SLEDAI平均評分均下降，疾病活動有所改善。
貝利尤單抗長期保護器官
圖7 貝利尤單抗治療6個月，
器官損傷指數SDI無進展
一項6年隨訪研究[18]顯示：在接受常規治療方案上聯用貝利尤單抗6年，超過85%的患者器官損傷指數SDI無進展。
本文分享的病例在進行貝利尤單抗治療期間，皮疹、脫髮等症狀明顯改善，SLE疾病活動指數（SELENA-SLEDAI評分）快速降低，抗雙鏈DNA抗體和補體C3、C4水平持續降低至正常水平，這與De Marchi G等[9]的的研究結局一致，且在真實世界病例中，患者的血小板計數有所升高。此外，貝利尤單抗可顯著改善器官系統疾病活動，如血小板減少、脫髮、疲勞、焦慮抑鬱等，且療效持續穩定，兩例患者經貝利尤單抗治療後，均未見明顯病情反覆和不良反應。
參考文獻
[1].American College of Rheumatology Ad Hoc Committee style="text-align:left;margin-bottom: 0in;">[2].Zharkova O, et al. Pathwaysleading to an immunological disease: systemic lupus erythematosus.Rheum. 2017;56:i55-i66.
[3].Mok C, et al. Pathogenesisof systemic lupus erythematosus.J Clin Path. 2003;56:481-490.
[4]ZiakasPD. Lupus thrombocytopenia: clinical implications and prognosticsignificance. Ann Rheum Dis. 2005;64:1366-9.
[5]MokCC. A prospective study of survival and prognostic indicators ofsystemic lupus erythematosus in a southern Chinese population.Rheumatology. 2000;39:399-406.
[6]Cancro MP, et al. Therole of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupuserythematosus.J Clin Invest. 2009;119(5):1066-1073.
[7]BakerKP,etal. Generationand characterization of LymphoStat-B, a human monoclonalantibodythat antagonizes the bioactivities of B lymphocyte stimulator.Arthritis Rheum. 2003;48(11):3 253-3265.
[8]ZhangF, et al. Apivotal phase III, randomised, placebo-controlled study of belimumabin patients with systemic lupus erythematosus located in China, Japanand South Korea.Ann Rheum Dis 2018;77:355-63.
[9]DeMarchi G,et al. Efficacyof belimumab for the long-term maintenance therapy ofthrombocytopenia in systemic lupus erythematosus.Clin Exp Rheumatol. 2017Nov-Dec;35(6):1056.
[10]Chugh PK. Belimumab: targeted therapy for lupus. Int J Rheum Dis.2013Feb;16(1):4-13.
[11]Stohl W, Hiepe F, Latinis KM, et al. Belimumabreduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reducesselect B cell populations in patients with systemic lupuserythematosus.Arthritis Rheum 2012;64(7):2328-2337.
[12]CollinsCE, et al. Responseto belimumab among patients with systemic lupus erythematosusin clinical practice settings: 24-month results from the OBSErvestudy in the USA.Lupus Sci Med. 2016;3(1):e000118.
[13]vanVollen hoven RF,etal. Belimumab in the treatment of systemic lupuserythematosus: high disease activity predictors of response.AnnRheum Dis.2012;71:1343-1349.
[14]Schwarting A, et al. FirstReal-World Insights into Belimumab Use and Outcomes in RoutineClinical Care of Systemic Lupus Erythematosus in Germany: Resultsfrom the OBSErve Germany Study.Rheumatol Ther 2016;3:271-290.
[15]Babini AM, et al. Genome-WideAssociation Study in an Amerindian Ancestry Population Reveals NovelSystemic Lupus Erythematosus Risk Loci and the Role of EuropeanAdmixture.Arthritis Rheumatol 2016 Apr;68(4):932-43.
[16]Touma Z, et al. Belimumabuse, clinical outcomes and glucocorticoid reduction in patients withsystemic lupus erythematosus receiving belimumab in clinical practicesettings: results from the OBSErve Canada Study.Rheumatol Int. 2017;37:865-873.
[17] von Kempis J, et al.Clinicaloutcomes in patients with systemic lupus erythematosus treated withbelimumab in clinical practice settings: a retrospective analysis ofresults from the OBSErve study in Switzerland.Swiss Med Wkly 2019;149:w20022.
[18]Bruce IN，etal. Long-termorgan damage accrual and safety in patients with SLE treated withbelimumab plus standard of care.Lupus. 2016；25(7):699-709.