Nature:AKT1基因突變可引發癌細胞增殖

2020-12-01 生物谷

        生物谷報導：美國禮來公司（Eli  Lilly  and  Company）和翻譯基因組學研究院（the  Translational  Genomics  Research  institute）研究人員日前宣布，他們在乳腺癌、結腸癌和卵巢癌中發現一種AKT1基因復發突變（recurring  mutation，生物谷編者譯），這種突變AKT1基因誘導腫瘤細胞增殖，並幫助癌細胞抵抗某些治療劑。相關文章刊登於Nature雜誌。

        PI3-激酶/AKT途徑是人類腫瘤中最為活躍的細胞途徑之一，導致癌細胞的生存和增長，途徑中的許多成分是新藥研發的候選靶標。AKT1是該途徑的活性中心，在癌症中是聯繫上遊突變調控蛋白和下遊存活信號途徑蛋白的中間環節。此次研究人員首次在在癌症患者的臨床樣本中發現AKT1直接突變，還未經細胞檢測。

        這項發現可以說是癌症生物學中具有啟示意義的一個發現，證實AKT1是乳腺癌、結腸癌和卵巢癌的致癌基因。禮來公司Kerry  L.  Blanchard博士說，突變改變了PH（Pleckstrin同源序列，酶與細胞膜上的磷脂結合的部分）區中結合袋（binding  pocket）的靜電學特徵。研究人員分析了包括乳腺癌、結腸癌和卵巢癌在內的共150個腫瘤樣本。數據分析結果顯示，8％的乳腺癌、6％的結腸癌和2％的卵巢癌的樣本中，AKT1發生突變。

        這是一個引人注目的研究，利用一系列久經考驗的技術發現腫瘤基因組加工過程的新問題。James  E.  Thomas博士解釋說，AKT1是一種蛋白激酶，在細胞生存、增殖和代謝活動中發揮重要作用。有趣的是，其它調控這些網絡的蛋白在肺癌、前列腺癌、結腸癌和腦癌中也有突變現象。AKT1中的這種突變明顯證實AKT1與癌症形成有關。

        鑑定AKT1突變是禮來公司和TGen共同努力的結果。這項發現證實，臨床水平（非依賴於模型系統）研究癌症遺傳學的重要性。

原始出處:
Nature advance online publication 4 July 2007 | doi:10.1038/nature05933; Received 8 March 2007; Accepted 11 May 2007; Published online 4 July 2007

A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer

John D. Carpten1, Andrew L. Faber2, Candice Horn2, Gregory P. Donoho2, Stephen L. Briggs3, Christiane M. Robbins1, Galen Hostetter1, Sophie Boguslawski2, Tracy Y. Moses1, Stephanie Savage1, Mark Uhlik2, Aimin Lin4, Jian Du2, Yue-Wei Qian4, Douglas J. Zeckner2, Greg Tucker-Kellogg5, Jeffrey Touchman1, Ketan Patel5, Spyro Mousses6, Michael Bittner1, Richard Schevitz3, Mei-Huei T. Lai2, Kerry L. Blanchard2 & James E. Thomas2

  1. Division of Integrated Cancer Genomics, Translational Genomics Research Institute, 445 N. Fifth Street, Phoenix, Arizona 85004, USA
  2. Cancer Discovery Research,
  3. Global Structural Biology,
  4. Integrative Biology, Lilly Research Laboratories, Eli Lilly & Company, Indianapolis, Indiana 46285, USA
  5. Lilly Singapore Centre for Drug Discovery, 1 Science Park Road 04-01, The Capricorn, Singapore Science Park II, 117528 Singapore
  6. Pharmaceutical Genomics, Translational Genomics Research Institute, TGen Suite 110, 13208 E. Shea Boulevard, Scottsdale, Arizona 85259, USA

Correspondence to: Kerry L. Blanchard2James E. Thomas2 Correspondence and requests for materials should be addressed to K.L.B. (Email: kblanc@lilly.com) or J.E.T. (Email: thomas_james_e@lilly.com).

Although AKT1 (v-akt murine thymoma viral oncogene homologue 1) kinase is a central member of possibly the most frequently activated proliferation and survival pathway in cancer, mutation of AKT1 has not been widely reported. Here we report the identification of a somatic mutation in human breast, colorectal and ovarian cancers that results in a glutamic acid to lysine substitution at amino acid 17 (E17K) in the lipid-binding pocket of AKT1. Lys 17 alters the electrostatic interactions of the pocket and forms new hydrogen bonds with a phosphoinositide ligand. This mutation activates AKT1 by means of pathological localization to the plasma membrane, stimulates downstream signalling, transforms cells and induces leukaemia in mice. This mechanism indicates a direct role of AKT1 in human cancer, and adds to the known genetic alterations that promote oncogenesis through the phosphatidylinositol-3-OH kinase/AKT pathway. Furthermore, the E17K substitution decreases the sensitivity to an allosteric kinase inhibitor, so this mutation may have important clinical utility for AKT drug development.

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