| 當抗生素變成毒藥 |
| 醫藥界關注氟喹諾酮類藥物具有罕見副作用 |
圖片來源：Oliver Munday
2014年，Miriam van Staveren去加納利群島休假時發生了感染，耳朵和鼻子十分疼痛。於是，她去找當地的醫生看病。醫生給她開了6天的左氧氟沙星。
但在回到荷蘭阿姆斯特丹後，也就是服藥後的兩周，Staveren的跟腱開始疼痛不止，接著膝蓋和肩膀也開始出現疼痛，之後大腿和腳開始刺痛，並且總感覺疲倦和抑鬱。
「我的病情越來越嚴重，每天渾身疼。」今年61歲的Staveren，是一名醫生。從前的她是一名很活躍的網球運動員，酷愛徒步旅行，但現在幾乎已經無法行走。
「氟毒」
從那以後，Staveren找了很多醫學專家，一些醫生認為她的病情是由於精神問題引起的，還有一些醫生認為她可能患有纖維肌痛症或者慢性疲勞症候群。但是她不相信這些診斷，並堅信是她之前服用的抗生素毒害了她。
其實，Staveren的想法並非毫無道理。左氧氟沙星屬於氟喹諾酮類藥物，該類藥物目前是全世界應用最廣泛的抗生素之一。2015年僅美國醫生就開出了3200萬份處方，這也使其成為了全世界第四大最常用的抗生素種類。
然而對於一小部分人來說，氟喹諾酮早已「臭名昭著」。臉書以及一些論壇上活躍著很多名為Floxie Hope或MyQuin Story的群組，數千名因使用氟喹諾酮藥物出現嚴重毒副作用的患者在這些群組裡分享著他們的經歷。
很多人的副作用結果是毀滅性的。病人有時會出現精神和生理問題，甚至是中樞神經等方面的問題，在停藥後這些症狀依然不會消失。他們通常把這些副作用稱為「氟毒」。
數十年來，監管機構以及醫療專家一直很懷疑短期的抗生素治療是否真會產生如此嚴重的長期毒副作用。在患者的不懈努力下，2008年，美國食品藥品監督管理局（FDA）首次發出警告，提醒醫生和患者氟喹諾酮類藥物可能有肌腱斷裂以及不可逆的神經損傷等毒副作用。2016年，FDA承認了一種被稱為氟喹諾酮類藥物相關性殘疾（FQAD）的副作用的存在，並建議僅在出現嚴重感染時使用該類藥物。
這一舉措也促使其他國家的藥物監管部門開始重新評估該類抗生素的安全性。2017年1月，加拿大衛生部對醫生提出警示，稱使用該類抗生素可能導致罕見的、持續性的並有可能致殘的副作用。歐洲醫藥管理局今年也將發布該類藥物的安全性評估結果。
氟喹諾酮類藥物本身是一類很有價值的藥物，對大多數人來說使用該類藥物是比較安全的。科學家表示，氟喹諾酮毒副作用正是抗生素能夠傷害正常人體細胞的很好例證。但麻省理工學院醫學工程師James Collins表示，直到最近兩年抗生素副作用領域還一直停留在對人體微生物組影響的研究上。「但抗生素同樣也可以影響人的細胞，而且影響有時候會非常嚴重。」他說。
上世紀60年代，科學家發現了喹諾酮類抗生素的存在，這類藥物能夠通過抑制II型拓撲異構酶的活性殺滅細菌。之後，研究人員嘗試將氟原子加入到喹諾酮結構中，使其能更好地穿透包括中樞神經在內的人體組織，提高其對抗一系列細菌感染的有效性。
曾經存在一些雖然獲得FDA批准上市，但是由於能夠導致嚴重的副作用甚至引起患者死亡而撤市的氟喹諾酮藥物，例如曲伐沙星因為可能會導致嚴重的肝損傷而於1999年退市。但是其他一些同類藥物卻成了嚴重感染甚至常規感染的治療選擇，儘管這些藥物也存在罕見的副作用。
「之所以大量使用這類藥物，是因為它們真的有效。」田納西州納什維爾利普斯科姆大學藥學院生物化學家Joe Deweese說。上世紀90年代，參加海灣戰爭的美國軍隊通過服用環丙沙星預防炭疽芽孢接觸。2001年，在一系列涉及炭疽的恐怖襲擊事件後，環丙沙星的銷售大幅增長，美國疾病控制和預防中心（US CDC）建議任何有感染炭疽風險的人服用為期60天的環丙沙星。
風險湧現
但就在那時，有人發現了環丙沙星的副作用。1998年，現在就職於紐約哥倫比亞新聞學院的Stephen Fried出版了一本名為《苦果》的書。書中講述了他的妻子因氧氟沙星產生了嚴重、長期的神經反應。這引發了人們紛紛在網站上，例如在氟喹諾酮類抗生素不良反應論壇上報告自己出現的副作用。
2001年，該論壇上共有5000多個抱怨氟喹諾酮副作用的帖子。加州大學聖地牙哥分校精神病學家、現已離世的Jay Cohen通過這些網站與患者聯繫，並發表了45份案例研究。Cohen提醒，服用氟喹諾酮類藥物後，一些人的多個器官出現了嚴重損傷。這些副作用持續了數月或數年。
加州大學聖地牙哥分校的Beatrice Golomb研究氟喹諾酮類藥物副作用人群已有十多年了。Golomb的第一個研究對象是David Melvin—— 一名警察和活躍的自行車手。Melvin在2007年接受左氧氟沙星治療後，便因無法行走而不得不使用輪椅。
Golomb指出，從證據來看，氟喹諾酮類藥物能破壞線粒體——人體細胞內的能量來源，由數十億年前從共生細菌樣細胞發展而來。這種損傷會影響身體的每一個細胞，這就是FQAD隨著時間的推移會出現各種各樣的症狀，並越來越嚴重的原因。
英國劍橋大學研究線粒體生物學的Mike Murphy表示，線粒體毒性是許多類藥物的共同問題。因為線粒體與其細菌祖先保持了一些相似之處，因此抗生素會對線粒體造成影響。例如，研究人員已經發現，氨基糖苷類抗生素可以通過損傷耳部毛細胞中的線粒體引起耳聾。
Collins等人於2013年的一項研究也顯示，幾類抗生素都能引發線粒體的氧化應激——形成活性氧分子，從而抑制哺乳動物細胞和小鼠體內的一系列功能。
缺乏支持
從20世紀80年代到2015年底，FDA收到了共計6萬多名患者的報告，這些報告詳細描述了與市場上仍然存在的5種氟喹諾酮類藥物相關的數十萬個「嚴重不良事件」，其中包括6575人的死亡報告。
但即便這樣，FDA仍然表示，他們收到的副作用報告不足以得出氟喹諾酮類藥物存在嚴重副作用的結論。南卡羅來納大學藥學院血液學家Charles Bennett指出，據估計，向FDA報告的不良事件只是真實情況的1%~10％，這意味著氟喹諾酮類藥物可能僅在美國就傷害了數十萬人。
2008年，FDA宣布氟喹諾酮可能會造成肌腱斷裂；2013年，FDA再次警告，氟喹諾酮可能會引起不可逆的神經損傷。隨著警報的發布，患者對藥物製造商提起訴訟，聲稱他們沒有充分了解風險。2015年11月，FDA投票承認FQAD是一種症候群。FDA還注意到一個令人不安的現象：氟喹諾酮類藥物在嚴重不良事件報告中的致殘比例高於其他抗生素。
即便如此，《自然》雜誌採訪的大多數科學家都認為，需要更多的研究了解氟喹諾酮的副作用。
但是，Bennett表示，對已上市多年的藥物開展研究，這對美國國立衛生研究院等研究機構來說，並不是優先考慮的事情。
此外，也有科學家不願公布對藥企不利的結果。Golomb指出，藥物和化學品的副作用由來已久。製藥巨頭默克公司有一份名單，該名單列舉了所有批評抗炎藥物羅非考昔的醫生。Bennett指出，他自己也曾受到製藥公司的威脅。
對於Osheroff而言，關於氟喹諾酮類藥物還有其他更緊迫的問題，例如，如何防治抗生素耐藥性感染的出現和推進新抗生素的開發。但他和其他科學家一致認為，醫生在可以使用其他抗生素治療輕微感染時，就不應使用氟喹諾酮類藥物。
而Staveren也表示，希望醫生們能了解風險，哪怕副作用很罕見。（唐一塵編譯）
《中國科學報》 (2018-05-10 第3版 國際)