家族中4人確診同類癌症,難道癌症真的會遺傳?

文 | 芝麻仁美國加利福尼亞大學戴維斯分校博士，四川省「人才計劃」特聘專家，「循因健康」創始人。

本文首發在公眾號「循因健康」。

癌症纏身的女孩

9年前，21歲的福州女孩小希被查出結腸癌，之後結婚多年，還沒有生育。不幸的是，最近她又被查出子宮內膜癌，不得不切除子宮，失去了做母親的機會。醫生詳細詢問了家族病史才發現，小希的母親43歲時曾被診斷患子宮內膜癌，後來又查出結腸癌；同時，兩位姨媽也患有直腸癌。

為什麼一個年紀輕輕的小姑娘，會前後患上兩種看上去八桿子打不到一起的癌症呢？家族中4人確診同類癌症，難道癌症真的會遺傳？

癌症會遺傳嗎？

癌症不是遺傳病。所謂「遺傳病」，是基因變異直接導致的先天疾病，主要從攜帶缺陷基因的父母、或者患病的父母那裡遺傳，後天因素影響很小。

雖然癌症本質上是由基因突變引起的，但癌症跟高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、阿爾茨海默病等慢性病一樣，也是先天和後天風險因素共同影響的結果。

先天風險因素，是與生俱來的遺傳基因特徵，是比一般人患癌機率更高的「內因」，目前幾乎無法改變；而後天風險因素，則包括了是否抽菸喝酒，是否愛吃醃製食物，是否受過特定病毒感染，工作環境是否有致癌物，等容易導致基因突變的「外因」，是可以避免、幹預的。

整體而言，癌症屬於老年病，主要由後天風險因素決定。

隨著年齡增大，加上各種不健康生活方式，比如抽菸喝酒以及直接接觸到「致癌物」，包括尼古丁、酒精、黃麴黴素、乙醛、亞硝胺、甲醛、輻射等等，長年累月積累基因突變而導致患癌。這些基因突變是後天發生的，不會影響我們身體所有的細胞，不會遺傳給子女，稱為「獲得性突變」，由此引起的癌症稱為「散發性癌症」。

也有一小部分癌症是由天生的基因缺陷造成的，這些基因在正常情況下能夠糾正細胞分裂時自然發生的DNA複製錯誤或損傷，保護我們免受癌症的侵襲。基因缺陷意味著它們不能有效修復細胞中受損的DNA，從而增加細胞癌變的機會。

這些升高癌症風險的基因缺陷直接從父母傳給子女，或者發生於卵子或精子細胞中的DNA複製過程，因此存在於我們身體所有的細胞中，稱為「遺傳性癌症基因」，或者「癌症易感基因」。

天生攜帶有缺陷的基因並不意味著一個人肯定會得癌症，但是攜帶者的確比常人更容易患上特定類型的癌症，患病年紀也更年輕。這就是癌症的遺傳易感性。

所以，癌症不是直接遺傳的，遺傳的是「易感基因型」。

小希的案例，從她的家族性癌症種類來看，很可能是「林奇症候群」，一種典型的遺傳性結直腸癌易感症候群。

林奇症候群

林奇症候群，也叫「遺傳性非息肉病性結直腸癌」（HNPCC），是一種遺傳病，會增加很多不同組織器官的腫瘤風險，包括結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、膀胱癌、膽管癌、胰腺癌或皮膚皮脂腺腺瘤。大約3%-5%的結直腸癌，2%-3%的子宮內膜癌，是由林奇症候群引起的。

林奇症候群發病率大約1/300，實際可能更高，患者通常在四十多歲或五十多歲時患上癌症。由於涉及女性生殖系統癌症，女性患者患癌的總體風險高於男性患者。

林奇症候群患者偶爾可能會在結腸中出現「良性」增生，稱為「結腸息肉」，通常發生時的年齡較小，但數量並不比其它情況下的息肉更多。

罪魁禍首

在林奇症候群患者中，發現了MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因變異。

這些基因都是幹啥的呢？

原來，MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因都是「修理工」——細胞分裂時DNA複製出現的「零件」（鹼基）配對錯誤，就是由這些修理工協作來修復的，所以被稱為「錯配修復（MMR）」基因。

這些基因中的任何一個突變，都無法正確修復DNA複製錯誤。當異常細胞繼續分裂時，累積的錯誤就可能導致細胞生長失控，最終誘發癌症。

MLH1或MSH2基因的變異，往往會導致攜帶者一生中患癌風險達到70%-80%，而MSH6或PMS2基因的變異致癌風險則相對低一些（25%-60%）。

EPCAM基因本身不是修理工，但這貨「坐」在2號染色體上MSH2基因旁邊，某些EPCAM基因變異會干擾修理工MSH2幹活——導致MSH2基因被關閉、失去活性，不能有效修復錯配的DNA，造成錯誤的積累、癌症的發生。

一種叫「免疫組織化學」（IHC）的檢測，可以用來監控這些修理工是否「在崗」；MLH1、MSH2、MSH6和PMS2當中任何一個蛋白檢測不到了，都說明錯配修復車間出了問題。

另一方面，人體基因組裡有一些串聯重複排列的短DNA序列，一般由1-6個核苷酸「零件」組成，叫做「微衛星」（MS，也叫「簡單重複序列」SSR，比如2個核苷酸AT串聯重複排列成「ATATATATATATATATATATATAT」）。

如果DNA複製時「插入」多餘的核苷酸，或「缺失」掉某些核苷酸，而錯配修復不給力，就會引起微衛星序列長度改變，這種現象叫「微衛星不穩定性」（MSI），與腫瘤的發生密切相關。

臨床上已經把MSI作為結直腸癌預後和輔助制定治療方案（如免疫治療）的重要依據，並應用於協助林奇症候群篩查。

遺傳方式

我們知道，染色體上每個基因都有兩份拷貝：一份來自父親，一份來自母親（男性性染色體上的基因例外，還有一些奇奇怪怪的多拷貝基因例外）。對於林奇症候群來說，任何一個這些修理工的兩個基因拷貝，只要一個發生突變就足以致病，升高患癌風險（所謂的「常染色體顯性」遺傳）。

這個圖裡面，母親是林奇症候群患者，兩個MLH1基因拷貝中，一個突變（紅色），另一個正常（藍色），相應的卵子就有2種類型。父親兩個MLH1基因拷貝都正常，相應兩種精子也都正常（提示：精子、卵子裡面都只有一套染色體，共23條）。這樣，他們的子女就有50%的機會遺傳母親的MLH1基因突變，成為林奇症候群患者。

必須注意的是，變異攜帶者患癌風險會升高，但並非所有攜帶者都會患癌。

對了，萬一兩份拷貝都發生先天變異呢？這將導致一種非常罕見的嚴重疾病：「錯配修復癌症症候群」，表現為年紀很小的時候就出現多發性腫瘤，通常是在結腸和腦部。

患林奇症候群的人什麼樣？

有一套稱為「修訂版貝塞斯達指南」的標準，用來幫助醫生判斷誰可能患林奇症候群，以接受相關檢查，並更精準地指導癌症預防和治療。具體標準如下：

不到50歲就診斷出結直腸癌。

患結直腸癌，並且在腫瘤樣本檢測中發現「錯配修復缺陷」（dMMR），或高水平的「微衛星不穩定性」（MSI-H）。

同時患結直腸癌和其他林奇症候群相關癌症（子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、膀胱癌、膽管癌、胰腺癌或皮膚皮脂腺腺瘤），或者在不同的時間分別患結直腸癌和其他林奇症候群相關癌症。

1個或1個以上一級親屬（包括父母、兄弟姐妹和子女）患結直腸癌，同時也患有或曾經患有其它林奇症候群相關癌症（同上），並且至少有1個在50歲之前發病。

2個或2個以上一級或二級親屬（包括姑姑、叔叔、祖父母、孫子、侄子和侄女）患有結直腸癌，同時也患有其他林奇症候群相關癌症（同上）。

符合5項標準中的任何一項，都意味著林奇症候群可能性很高，需要做進一步檢查以確診。

小希的情形，就完全符合上面的標準。如果能早些了解林奇症候群，甚至在母親和姨媽患癌的時候就做好確診檢查，是完全有機會預防相關癌症的，或者至少可以提前發現、提早治療。

還有別的標準也在用於判斷林奇症候群，包括阿姆斯特丹I號和II號標準。林奇症候群的定義仍在不斷演變。許多人即使家族病史不完全符合「修訂版貝塞斯達指南」，可能仍然有林奇症候群。

如何確診？

林奇症候群的診斷方法，就是針對MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM的基因檢測，排查是否攜帶先天的、可遺傳的致病性變異（也叫「胚系突變」）。不過，並不是所有林奇症候群家族都能在這些修理工基因中檢測到變異。

如果已經患癌，還可以對腫瘤組織進行檢測，包括「微衛星不穩定性」試驗和「免疫組織化學」試驗，以確定是否有林奇症候群的可能，及是否應該考慮上面提到的特異性更高的基因檢測。

之前提到過「散發性」腫瘤，同樣的，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因也可能由於組織器官衰老或其他未知原因，發生後天「獲得性突變」。這時，可以分別檢測並比較腫瘤組織和正常組織來源的DNA：如果變異只存在於腫瘤組織，那麼就是後天發生的「獲得性突變」；如果變異在兩種組織都有，那麼就是先天遺傳的，意味著其他家庭成員可能會受到影響。

怎麼預防？

林奇症候群是遺傳病，先天的基因缺陷，很難「預防」。我們說的「預防」，其實是針對林奇症候群帶來的癌症風險。

雖然林奇症候群會升高患癌風險，但本身並不是癌症。癌症的發生、發展往往需要經歷一個漫長的過程，因此給我們留出了足夠的時間去管控：

一方面，可以通過基因檢測充分評估先天風險——就算真的攜帶林奇症候群致病變異，也不是絕對會患病；

另一方面，只要針對林奇症候群帶來的癌症風險，做好預防篩查工作，特別是針對高危部位的腫瘤篩查——而不是做年復一年、千篇一律的「一刀切」式體檢，也有機會早發現、早治療，避免一旦發現就是癌症中晚期的悲劇！

具體的篩查選項，需要考慮年齡、性別等情況：

從20-25歲開始，或者從比家族中最早確診者小5歲的年齡開始——以較早者為準，每1-2年做腸鏡。

檢查是否感染「幽門螺桿菌」，如果結果為陽性，需要進行治療；此外，每3-5年進行一次上消化道內窺鏡檢查。

每年全身皮膚檢查。

可以諮詢醫生，考慮每天服用阿司匹林。有研究指出，阿司匹林能夠降低林奇症候群患者患結直腸癌和其他癌症的風險。

根據患者的家族病史，可以考慮針對林奇症候群相關的其他癌症進行篩查（有效性尚未得到充分證實）。

針對女性，從30-35歲開始，每年進行盆腔檢查、盆腔超聲檢查、子宮內膜活檢。沒有生育計劃的女性，可以考慮預防性手術，切除子宮和卵巢——這麼做的原因，主要是因為子宮內膜癌和卵巢癌篩查對女性林奇症候群患者很難奏效。

此外，良好的飲食、生活習慣也至關重要——先天不足，後天彌補！遠離吸菸、飲酒等等不健康的生活方式以及不健康的食物，不要為「出廠設置」就有問題的身體增加額外的負擔，把癌症總體風險降下來！

擔心遺傳給寶寶？林奇症候群患者可以考慮「胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）」。

這是一種結合體外受精（IVF）進行的醫學程序，允許攜帶特定已知基因突變的人生下不攜帶該突變的孩子：卵子在實驗室被取出並受精；當胚胎達到一定大小時，取出1個細胞做基因檢測，選擇把不攜帶突變的胚胎移植到子宮。PGD技術已經使用了二十多年，並已用於幾種遺傳性癌症易感症候群。

然而，這是一個複雜的過程，在開始之前需要考慮經濟、身體和情感因素。有關細節，可以諮詢輔助生殖專家。

*本文旨在科普癌症背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考文獻：

[1] Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. 2020. NCCN guidelines.

[2] ASCO.org

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