2018年是醫藥圈動蕩不安的一年，在疫苗、帶量採購風波過後，A股醫藥上演了冰火兩重天。仿製藥行業前途「黯淡」，迎來有史以來最大的挑戰。不過2018年最讓我們欣慰的莫過於國內醫藥研發開始邁入了正軌，新藥研發的大環境得到了大大改善。我們迎來中國最璀璨的新藥時代，百舸爭流，萬物霜天競自由。
而且這種新藥研發儼然有了一種引力，相信未來多年內，國內新藥將浩浩蕩蕩，接踵而至，川流不息。繼上篇盤點了2018年上市的1類新藥後，這篇我將盤點2019年有望上市的1類新藥，如有遺漏紕漏，望請指正。此外，還有很多重磅1類新藥處於NDA、BLA階段，如用於心力衰竭的重組人紐蘭格林、治療高膽固醇的海澤麥布、
乳腺癌的優替德隆……將在下期為大家奉上。
1、聚乙二醇洛塞那肽
聚乙二醇洛塞那肽是在艾塞那肽的結構基礎上進行胺基酸改造及經聚乙二醇（PEG）化修飾而研發的一種長效GLP-1受體激動劑，由江蘇豪森研發（江蘇恆瑞曾開展其臨床研究），用於治療2型
糖尿病。2017年12月6日，洛塞那肽的上市申請獲得
CFDA受理承辦，有望在2019Q1上市。
GLP-1受體激動劑優點在於其降血糖的同時還具有額外的心血管收益，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利於控制體重（
減肥藥），低血糖事件的發生率明顯低於胰島素。人體的GLP-1半衰期非常短，早期改造後的GLP-1受體激動劑半衰期有了一定提高，不過每天給藥的優勢還是不夠明顯。而近幾年上市的每周注射1次的長效GLP-1受體激動劑，無疑對於需要終生給藥的
糖尿病患者來說是個利好消息，也成為未來治療的主流方向。
市場上，胰島素由於仿製藥的衝擊，市場表現大不如以往，DPP-4抑制劑受制於專利到期，市場份額日漸萎縮。GLP-1受體激動劑憑藉其臨床上的優勢，成為了
糖尿病市場最大的增長動力，市場上春風得意。
禮來公司的度拉糖肽和諾和諾德的利拉魯肽交相呼應，都具備了超級重磅的潛質。
目前國內GLP-1激動劑市場份額佔比遠低於國際水平，長效GLP-1受體激動劑市場潛力巨大。豪森的洛塞那肽為每周注射1次的長效GLP-1受體激動劑，這個本土糖尿病藥物無疑被寄予了厚望。
在國內競品這方面，諾和諾德的利拉魯肽為每日注射，市場反響平平。
禮來的度拉糖肽雖然也進入優先審評階段，不過速度略慢於豪森的洛塞那肽。
2、卡瑞利珠單抗
卡瑞利珠單抗是由江蘇恆瑞有限公司研發，目前處於BLA申請階段，針對既往接受過至少二線系統性治療的復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，有望在2019年Q1上市。
PD-(L)1單抗的優勢一言以蔽之，就是一旦奏效能夠長期存活，不過缺點也非常明顯，在大部分腫瘤單藥使用，應答率不高，除個別
腫瘤外：
黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤。
因此，國內藥企往往選擇了這幾類適應症作為首選，以此來提高審批速度，儘快進入國內PD-(L)1單抗市場。君實選擇了
黑色素瘤，百濟神州、恆瑞、信達遞交的上市申請都是霍奇性淋巴瘤。
君實、信達、百濟神州都是現階段冉冉升起的研發新銳，雖然生物藥物研發實力不俗，不過與在國內根基甚深的恆瑞是難以媲美的。PD-1單抗除了要比拼性價比外，還更加注重新藥市場推廣的能力與臨床療效。
恆瑞，作為國內研發一哥，在
腫瘤新藥上市、後續推廣、醫保目錄都積累了不錯的經驗。2014年上市了胃癌新藥阿帕替尼，2018年用於化療升白的硫培非格司亭（19K）上市，乳腺癌藥物吡咯替尼更是被譽為口服版的赫賽汀。
此外，PD-1在個別腫瘤適應症外，臨床都為聯合用藥。恆瑞公司積累的
腫瘤產品線也為後續適應症獲批積攢了優勢。如2018年12月，SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療
肝癌的國際多中心III期
臨床試驗即將在美國、歐洲和中國同步開展，也彰顯出了恆瑞在這次攻堅戰的信心。
3、艾維替尼
馬來酸艾維替尼是由艾森自主研發的國內首個三代EGFR抑制劑，用於治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細胞肺癌，現處於中國NDA申請階段，有望在2019年Q1上市。
EGFR突變是NSCLC最常見的驅動基因，大約17%的NSCLC患者發生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率高達30%以上。第一代EGFR-TKIs，主要採用與ATP競爭性結合的方式，對於在19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的點突變（佔90%）的EGFR進行抑制。
第一靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現抗藥性。其中50%的患者都發現了T790M的突變，針對T790M突變的抑制劑就是現在所說的第三代EGFR抑制劑。
目前，一代EGFR抑制劑受制於專利到期的影響，整體市場出現了下滑現象。2018年12月的帶量採購，
阿斯利康降價65%才拿下了吉非替尼的市場，一方面是由於一代EGFR抑制劑已經日薄西山，競爭慘烈；更主要是隨著第一代的普及會貢獻出更多T790M突變耐藥的患者，為奧希替尼的市場提供穩定增長的動力。
2016年ESCO年會公布的臨床I/II期（NCT02274337）研究數據中，結果顯示ORR和DCR分別為41.7％和75.0％。在≥350mg阿維替尼組中，ORR和DCR分別為57.6％和87.9％； 與每天一次給藥相比，每天兩次給藥的ORR（分別為33.3和66.7％）和DCR（分別為77.8和94.4％）更好。
雖然，艾維替尼在臨床療效上表現出不俗的苗頭。不過它需要直面的是至今最好的EGFR抑制劑，奧希替尼通過一系列大規模
臨床試驗已經榮膺了NSCLC一線用藥。此外，奧希替尼在今年醫保目錄談判中，降價71%進入了醫保目錄。
4、氟馬替尼
氟馬替尼為豪森醫藥自主開發第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，藥物能夠改善部分伊馬替尼耐藥患者的臨床治療效果，安全性、耐受性良好。
18年《我不是藥神》電影的上市也讓伊馬替尼和慢性髓性
白血病（CML）一時在朋友圈廣為流傳，能夠將CML治癒的神藥名聲不脛而走。而如今，以前讓患者傾家蕩產、遊走於法律之間的天價藥——伊馬替尼，也因為專利到期，跌下神壇，價格大幅下降被納入了醫保。
18年12月底，豪森的伊馬替尼在4+7帶量採購中降價26%成功中標。此外，這次將獲批的氟馬替尼對野生型和伊馬替尼耐藥的Bcr-Abl突變細胞作用都強於伊馬替尼。一言以蔽之：不僅活性比你好，還能解決你耐藥的問題。
相信，豪森手握仿製藥伊馬替尼與升級版氟馬替尼，可以在國內CML市場競爭中遊刃有餘。
5、贊布替尼
贊布替尼由百濟神州研發，對復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）及復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的NDA申請已於2018年獲NMPA受理，有望在2019Q3上市。
不過，贊布替尼更加讓人嘖嘖稱讚莫過於它的臨床療效，有望成為BTK抑制劑中的best-in-class藥物。對慢淋白血病的
臨床試驗中，贊布替尼的客觀緩解率高達94%（伊布替尼為87%），套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血症（WM），贊布替尼的客觀緩解率分別達到了88%和92%！服藥藥物兩年後，伊布替尼組有大約70%患者沒有進展，贊布替尼組更是高達90%以上。總之，贊布替尼對比目前最暢銷的BTK抑制劑依布替尼完全不落下風。
2016年，贊布替尼獲得FDA的3項孤兒藥資格認定，分別用於治療套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症和慢性淋巴細胞白血病。2018年7月，贊布替尼獲得FDA的快速通道資格用於治療華氏巨球蛋白血症（WM）患者。2019年1月15日，百濟神州的BTK抑制劑贊布替尼獲
FDA授予的突破性療法認定，用於治療先前至少接受過一種治療的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，成為首獲美突破性療法認定的中國本土抗癌藥。
臨床療效的巨大突破、國際化的視野、
FDA都為之傾倒，贊布替尼值得大家的譽滿之詞和豐厚的市場回報。
6、替雷利珠單抗
百濟神州研發的替雷利珠單抗，治療復發/難治性霍奇金淋巴瘤的上市申請獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理，有望在2019Q3上市。
百濟神州，憑藉一流的藥物研發水準、國際化視野，被譽為國內的「基因泰克」已經躋身為國內一線創新製藥之列，甚至在國際上也受到了諸多製藥巨頭的青睞。
百濟神州通過轉讓在研產品的開發權，與美國
腫瘤巨頭新基公司共同開發其PD-1抗體，獲得了對方約2.63億美元的預付款、1.5億美金的股權投資、未來高達9.8億美元的裡程碑付款。後來由於19年新基被BMS收購後，這次的合作就此戛然而止，當時還對百濟神州的股價造成不少的衝擊。不過這也凸顯出百濟神州PD-1單抗的成色和其良好的市場前景。
同時百濟神州與勃林格殷格翰達成合作，勃林格殷格翰將在數年內擁有替雷利珠單抗的獨家生產權(期限有可能延長)，而百濟神州也獲得了未來勃林格殷格翰在中國為其擴大產能的數項優先權。
在適應症獲批上，替雷利珠單抗雖然目前是四家單抗最晚的一個。不過其在多個重大適應症獲批上，卻處於前列。非小細胞肺癌、肝細胞癌和食管鱗狀細胞癌都處於臨床III期試驗。
之前也說過，霍奇性淋巴瘤只是進入PD-1單抗市場的入場券，決定成敗更多是後續市場推廣、臨床療效和適應症的數量。
7、甘露寡糖二酸
甘露寡糖二酸是由中國海洋大學和中國科學院上海藥物研究所共同研發，後來授權給上海綠谷製藥有限公司，治療輕中度阿爾茨海默病已經獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理，有望在2019Q4上市。
阿爾茨海默病未來強大的市場潛力和近乎99%的臨床失敗率讓藥企對它愛恨交織，近幾年不乏有多個製藥巨頭在裡面翻了跟頭：2012年，
輝瑞和強生在2400人的試驗中失敗；2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2016年，
禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最後階段宣告失敗；2017年2月，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的
臨床試驗……
不信抬頭看，試問AD饒過誰，這些藥企的慘痛教訓仿佛曆歷在目，讓無數後來者多了一份敬畏之心。這其中很多一部分原因都是科研界對於AD的發病機制不太明朗，為β澱粉樣蛋白假說與Tau蛋白假說爭吵得喋喋不休。
而作為天然藥物的甘露寡糖二酸（GV-971）是從海藻中提取的海洋寡糖類分子，或許有可能跳出之前研發的迷路中。不同於傳統靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β澱粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。甘露寡糖二酸還通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態，進而降低腦內神經炎症，阻止阿爾茨海默症病程進展。
2018年7月GV-971的臨床三期試驗結果被公布出來，GV-971在認知功能改善的主要療效指標（用藥36周後阿爾茨海默症評定量表認知部分的變化情況）上達到預期，具有顯著的統計學意義和臨床意義。
甘露寡糖二酸的一旦上市，不僅對於國內新藥鼓舞巨大，或許也是十幾年全球AD藥物研發的慰藉。
8、恩莎替尼
2018年12月26日，由貝達研發的恩莎替尼在中國的NDA獲得NMPA受理，用於此前接受過克唑替尼治療後進展的或者對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），並於近日納入優先審評。
ALK突變在肺癌素有「鑽石突變」的美譽，雖然5%左右的ALK突變比例遠低於EGFR突變，不過患者整體生存期長，目前平均超過了4年之久。
作為肺癌靶向藥物起家的貝達，推出了國內首個靶向
腫瘤藥物--EGFR抑制劑埃克替尼，市場上大獲成功，單藥造就了如今百億身價。不過一代EGFR抑制劑的專利到期也對貝達造成不小的衝擊，7年之後，貝達再次推出了國內首個ALK抑制劑恩莎替尼。
2018年3月，愛莎替尼的一項I/II期臨床數據公布，結果顯示針對新確診的ALK陽性肺癌患者，愛莎替尼有效率高達80%；針對克唑替尼耐藥的患者，有效率也高達69%。作為二代ALK抑制劑，愛莎替尼在療效、耐藥問題上超過了一代抑制劑克唑替尼。
不過它最大的競爭對手莫過於羅氏的艾樂替尼，艾樂替尼一線ALK獲批，市場快速增長，接著在國內獲批，已經成為了ALK抑制劑市場最大的頭牌。
貝達的愛莎替尼能否像它的前輩一樣，在療效稍顯劣勢的情況下，依靠價格和政策的因素，拿下較大的市場份額了？總體來說，愛莎替尼的上市可以讓管線單薄的貝達暫緩燃眉之急，為其進一步的飛躍奠定基礎。(
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