來源：新康界
作者： 百子灣吳彥祖
時至歲末，又到了一年一度的盤點時間。2020年是極不平凡的一年，百年不遇的新冠疫情深刻影響了社會發展和歷史進程。醫藥行業作為與疫情防治最緊密相關的行業，也迎來了發展的新機遇。那麼，新冠疫情是否影響了中國創新藥的審評審批呢？
回顧過去，2018年9款1類新藥在中國首次獲批*，創歷史新高，成為「中國創新藥上市元年」。2019年再創佳績，11款1類新藥在國內首批。2020年，在疫情之下，國家藥監局仍然保持了極高的工作效率，截至12月23日，首次批准了11款1類新藥。此外，還有2款1類化藥處於「在審批」，大概率年內獲批。這些新藥分布在哪些治療領域，有何特點，未來市場前景如何？下面逐一展開。
*關於具體數量稍有爭議，在中國首批的1類化藥羅沙司他計入，恆瑞的9類治療用生物製品硫培非格司亭不計入
腫瘤領域一家獨大
腫瘤領域存在著大量不斷增長的臨床需求，是國內外創新藥研發最熱門的領域。2020年，該領域的國產創新藥百花齊放，BTK抑制劑、EGFR TKI、ALK抑制劑、PARP抑制劑及多靶點TKI已經獲批或即將獲批，大多是相應靶點的首個國產創新藥。它們的獲批上市，將攪動未來市場格局，給中國患者帶來更多的選擇（圖表1）。
圖表1. 2020年藥監局（即將）批准的腫瘤藥
來源：藥監局，中康產業資本研究中心
澤布替尼（BTK抑制劑）
2020年6月，國家藥監局通過優先審評審批程序，附條件批准澤布替尼（zanubrutinib，百悅澤）上市，用於既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴癌（SLL）患者。
澤布替尼頭頂諸多光環，2019年1月成為首個獲得FDA突破性療法認定的國產創新藥，2019年11月成為首個被FDA批准上市的中國本土自主研發抗癌新藥。然而，澤布替尼在美國市場面臨著強生/艾伯維的伊布替尼（ibrutinib）、阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib）的競爭，2020Q1銷售額僅有72萬美元。因此，澤布替尼在中國獲批，對於擴展市場、提升銷售額意義可能更為重大。
需要指出的是，澤布替尼在中國市場也將面臨諸多競爭。全球首款BTK抑制劑伊布替尼於2017年8月在中國獲批，又於2018年通過抗癌藥專項談判納入國家醫保目錄，降價幅度超過65％。隨後，2019年上半年採購量達到了2018年全年採購量的18倍。在2020國家醫保藥品目錄談判中，澤布替尼作為目錄外藥品參加了2020醫保談判，因此伊布替尼作為目錄內同類藥需要重新確定支付標準，估計價格會進一步降低。結果現在尚未公布，如果澤布替尼能夠被納入醫保，那麼其銷售額無疑會起到極大的增長。
奧布替尼（BTK抑制劑）
在中國市場上，澤布替尼除了前有伊布替尼堵截，後面還有奧布替尼追擊。奧布替尼（orelabrutinib， ICP-022）是由著名科學家施一公創辦的諾誠健華研發，被稱為潛在同類最佳（best-in-class）的治療B細胞惡性腫瘤的BTK抑制劑。奧布替尼片已提交兩個NDA（CXHS1900035, CXHS2000008），針對r/r CLL/SLL/MCL。國家藥監局網站顯示，這兩個上市申請已於12月14日變更為「在審批」狀態，很可能於近日獲批，將成為中國第3款、全球第5款BTK抑制劑。
據諾誠健華介紹，奧布替尼具有更好的靶點選擇性，僅對BTK有超過90％的顯著抑制作用，而對其他激酶沒有明顯抑制作用。目已獲批的BTK抑制劑則對BTK以外的其他激酶有明顯抑制作用，從而導致較多的不良反應。奧布替尼片具有更好的生物利用度，可以實現低劑量下每日一次給藥，實現血液中近100％的24小時BTK靶點抑制。奧布替尼具有突出的療效，以及與已獲批BTK抑制劑相比更好的安全性（圖表2）。
圖表2. 奧布替尼的突出的療效與良好的安全性
來源：諾誠健華，中康產業資本研究中心
如果奧布替尼順利在12月底獲批，一方面錯過2020醫保談判，另一方面伊布替尼和澤布替尼將至少有一個進入2020醫保目錄，那麼通過低價或可取得有限的市場份額，進一步拓展市場則要等待明年年底的醫保談判，但那時3款BTK抑制劑競爭可能會導致醫保支付價格的進一步降低。
阿美替尼（EGFR-TKI）
2020年3月，國家藥監局批准豪森藥業自主研發的1類化藥甲磺酸阿美替尼（almonertinib，阿美樂）上市，用於治療既往經表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療進展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是全球第二個獲批上市的第三代EGFR-TKI，僅晚於阿斯利康的奧希替尼（osimertinib，Tagrisso/泰瑞沙）。
通過比較奧希替尼和阿美替尼的臨床試驗數，可見兩者的各項療效評估指標都比較接近，但是奧希替尼的安全性顯著優於阿美替尼。阿美替尼可以被視為奧希替尼的me-too，能夠為患者用藥提供更多的選擇（圖表3）。
圖表3. 奧希替尼與阿美替尼的安全有效性比較
來源：公開信息，中康產業資本研究中心
奧希替尼於2017年經國家醫保談判被納入醫保目錄，2019年談判續約進一步降價。因為阿美替尼參加了2020年醫保談判，阿美替尼作為協議期內同類藥，需重新確定支付標準。如果這兩個藥都能進入2020新版國家醫保目錄，那麼預計價格將會達到新低。
恩沙替尼（ALK-TKI）
2020年11月，國家藥監局通過優先審評審批程序附條件批准貝達藥業的1類化藥鹽酸恩沙替尼膠囊（ensartinib，貝美納）上市，用於此前接受過克唑替尼治療後進展或者對克唑替尼不耐受的ALK（間變性淋巴瘤激酶）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
ALK融合是晚期NSCLC的重要治療靶點，因為發生概率較低且預後較好，被稱為「鑽石突變」。ALK-TKI目前是三代同堂的競爭格局，第一代抑制劑：輝瑞的克唑替尼（crizotinib）；第二代抑制劑：羅氏的阿來替尼（alectinib）、諾華的塞瑞替尼（ceritinib）、武田的布加替尼（brigatinib）；第三代抑制劑：輝瑞的蘿拉替尼（loratinib）。
目前在國內獲批的ALK抑制劑已有克唑替尼、阿來替尼和塞瑞替尼，前兩個藥用於一線治療ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC，塞瑞替尼用於克唑替尼治療進展或不耐受後的二線治療。可見，首個國產ALK抑制劑恩沙替尼與塞瑞替尼的適應症相同，兩者是直接競爭關係。今年5月，塞瑞替尼又在中國獲批一線治療。
恩沙替尼因為獲批時間較晚，不符合納入2020國家談判的條件，而塞瑞替尼則需要重新確定支付標準。恩沙替尼雖然使貝達藥業擺脫了單一產品埃克替尼的依賴，然而不幸錯過今年的醫保談判，短期內恐怕無法迅速提振公司業績。
氟唑帕利（PARP抑制劑）
2020年12月，國家藥監局通過優先審評審批程序附條件批准恆瑞醫藥的1類化藥氟唑帕利膠囊（艾瑞頤）。該藥是我國自主研發並擁有自主智慧財產權的創新藥，用於既往經過二線及以上化療的伴有gBRCAm（胚系BRCA突變）的鉑敏感復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的治療。
目前，全球獲批上市的PARP抑制劑共有4款，包括阿斯利康的奧拉帕利、Clovis的蘆卡帕利、GSK/再鼎醫藥的尼拉帕利、輝瑞的他拉唑帕利。中國獲批的PARP抑制劑有3款，奧拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利，此外還有幾款處於研發後期（圖表4）。除了氟唑帕利因獲批較晚不符合條件，尼拉帕利作為目錄外藥品、奧拉帕利作為適應症調整的目錄內藥品，均納入了2020年國家醫保談判。
圖表4. 國內研發進展較快的PARP抑制劑
來源：公開信息，中康產業資本研究中心
索凡替尼（多靶點TKI）
索凡替尼（surufatinib）是和黃醫藥自主研發的口服酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR（血管內皮生長因子受體）和FGFR（成纖維細胞生長因子受體）來阻斷腫瘤血管生成，同時通過抑制CSF-1R（集落刺激因子1受體）來調節腫瘤相關巨噬細胞，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。2020年12月20日，國家藥監局網站顯示：索凡替尼針對晚期非胰腺神經內分泌瘤（NET）的1類化藥上市申請（CXHS1900034）的狀態變更為「在審批」，預計近日獲批。此外，針對晚期胰腺神經內分泌瘤的上市申請（CXHS2000028）已於今年9月獲得國家藥監局受理。
2018年我國新增NET病例67600例，估計患者總量共有30萬例，其中約80％是非胰腺NET。目前獲批的靶向藥物包括蘋果酸舒尼替尼和依維莫司，NET治療領域仍然存在較多臨床需求。索凡替尼治療晚期非胰腺神經內分泌瘤的NDA是基於III期研究SANET-ep。2019年6月，獨立數據檢查委員會評估認為，198名患者參與的中期分析成功達到預設的主要療效終點PFS（無進展生存期），提前終止了研究。結果顯示，索凡替尼治療組患者mPFS為9.2個月，而安慰劑組僅有3.8個月。
圖表5. 索凡替尼在III期臨床研究中顯示出療效
來源：和黃醫藥，中康產業資本研究中心
C肝領域的餘暉
2020年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了發現並研究C肝病毒（HCV）的三位科學家。他們的研究有力地推動了C肝治療藥物的研發，吉利德的四代直接抗病毒藥（DAA）及組合療法，以及其他跨國藥企的藥物，實現了對各種基因型C型肝炎的短期治癒。由於這些藥物療效顯著，再加上血液管理規範後C肝傳播大幅減少，甚至導致C肝用藥市場大幅萎縮。
2019年，來自4家企業的6款C肝治療藥參加了國家醫保談判，通過競爭性談判，最終吉利德的丙通沙（索磷布韋維帕他韋）、夏帆寧（來迪派韋索磷布韋）、默沙東的擇必達（艾爾巴韋格拉瑞韋）進入醫保，平均降價幅度在85％以上。歌禮藥業的達諾瑞韋鈉片（danoprevir，戈諾衛）不幸談判失敗，未納入2019版國家醫保目錄，導致股價下跌。通過爭取進入地方醫保，戈諾衛在2019年的銷售額達到了1.24億元。
截至2020年12月23日，已有3款國產C肝藥已經獲批上市，再加上2018年獲批的達諾瑞韋（丹諾瑞韋，戈諾衛），出現了4款國產C肝藥同臺競技的局面。這4款C肝藥主要有兩方面的缺點：（1）不能單獨使用，而是必須聯合其他藥物，其中包括比較昂貴的幹擾素；（2）不能治療全基因型慢性C型肝炎。
圖表6. 國家藥監局批准上市的4款國產C肝藥概況
來源：國家藥監局，中康產業資本研究中心
C肝藥價格經過2019年醫保談判已經處於較低水平，2020年醫保談判隨著拉維達韋、可洛派韋、達諾瑞韋及其它產品的加入，更加激烈的競爭會帶來更低的價格。如果不能及時納入醫保進行放量，將會嚴重影響C肝藥研發企業回收研發成本的速度。
精麻領域
國內精麻領域（精神麻醉藥物）在國內受到高度管制，有一定的壁壘，目前主要企業包括恆瑞醫藥、人福醫藥和恩華藥業，這些企業各有特色。2020年國家藥監局批准的精麻領域藥品主要圍繞這些企業展開。
圖表7. 2020年藥監局批准的精麻藥品
來源：國家藥監局，中康產業資本研究中心
苯磺酸瑞馬唑侖（GABAa受體激動劑）
2020年7月，人福醫藥的注射用苯磺酸瑞馬唑侖被國家藥監局批准上市，該藥由人福醫藥和德國PaionAG公司共同開發，可用於結腸鏡檢查和支氣管鏡檢查等侵入性治療的鎮靜。瑞馬唑侖是一種短效GABAa受體（γ-氨基丁酸A受體）激動劑，起效快且失效迅速，對呼吸系統和心血管幾乎無抑制，可被氟馬西尼拮抗，結合了傳統使用的咪達唑侖的安全性和丙泊酚的有效性。然而，瑞馬唑侖的游離鹼不穩定，將其成鹽，如苯磺酸瑞馬唑侖則可改善穩定性。
恆瑞醫藥於2019年首次獲批上市的甲苯磺酸瑞馬唑侖（瑞倍寧）也是瑞馬唑侖的一種鹽，與人福醫藥的產品僅在酸根上有差別。恆瑞醫藥抓住Paion AG公司的專利漏洞，申請了關於甲苯磺酸瑞馬唑侖的鹽型專利，最終以較小的成本、相對容易地開發出一款1類新藥。瑞倍寧分別於2019年12月和2020年6月獲批用於胃鏡檢查鎮靜和結腸鏡檢查鎮靜。人福醫藥和恆瑞醫藥的產品都有多項臨床試驗在進行中，未來將會持續拓展適應症。這兩款藥品均已進入2020年國家醫保談判，直面競爭。
環泊酚（GABAa受體激動劑）
環泊酚乳狀注射液（HSK3486，思舒寧）是海思科的首個1類創新藥，2020年12月獲批用於消化道內徑檢查中的鎮靜。思舒寧在國內開展了眾多臨床試驗，針對的適應症包括無痛消化內鏡診療、纖維支氣管鏡診療的鎮靜和/或麻醉、全身麻醉誘導和維持、ICU鎮靜等。
環泊酚是對經典麻醉鎮靜藥丙泊酚的改構，安全性耐受性良好，藥效活性約為丙泊酚的5倍；快速平穩起效，甦醒迅速且完全，注射痛發生率極低；對呼吸的影響優於丙泊酚，對心率和血壓的影響不劣於丙泊酚，脂質輸入量小於丙泊酚。環泊酚作為丙泊酚的me-better，海思科預計其在國內的市場規模有望超過30億。
其他創新化藥
2020年國家藥監局批准的1類創新化藥除了以上介紹的腫瘤領域、C肝領域和精麻領域，還有其他兩款產品：苯環喹溴銨鼻用噴霧劑、先聲藥業的依達拉奉右旋莰醇注射液。
圖表8. 2020年國家藥監局批准的其他創新化藥
來源：國家藥監局，中康產業資本研究中心
苯環喹溴銨（M膽鹼能受體拮抗劑）
2020年3月，苯環喹溴銨鼻噴霧劑被藥監局批准上市，用於改善變應性鼻炎（過敏性鼻炎）引起的流涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏症狀。該上市申請由固安世橋製藥和銀谷製藥聯合提交，銀谷製藥為該藥的上市許可持有人（MAH）。
據統計，目前我國約有1.5億成人受到鼻炎困擾，其中中重度過敏性鼻炎患者超過600萬人。苯環喹溴銨作為一種國際領先的新型、高選擇性的M膽鹼能受體拮抗劑，為過敏性鼻炎患者提供了新的用藥選擇。此外，銀谷製藥正在開展苯環喹溴銨吸入用氣霧劑治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的臨床試驗。
依達拉奉右旋莰醇注射用濃溶液
2020年8月，國藥監局批准先聲藥業的依達拉奉右旋莰醇注射用濃溶液，用於治療缺血性卒中。該藥是急性缺血性卒中藥物依達拉奉注射液的升級品種，是依達拉奉和右旋莰醇以4:1的質量比組成的組合療法。其中，依達拉奉是抗氧化劑和自由基清除劑，右旋莰醇抑制腦缺血再灌注導致的炎性細胞因子和炎性蛋白的表達。
該組合療法可顯著降低和改善急性缺血性腦卒中引發的神經損傷。一項約1200名急性缺血性腦卒中患者參與的III期研究（CTR20150245）表明，對比依達拉奉注射液，組合療法顯示出明確的療效優勢、相似的安全性，並將治療窗從24小時延長至48小時。
創新生物藥
2020年國家藥監局並未批准新的1類生物藥（拒絕了注射用重組人紐蘭格林的上市申請），但是百濟神州的替雷利珠單抗、恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗分別提交了幾個新適應症的上市申請。此外，有多款生物類似藥獲批（原2類治療用生物製品），包括信達生物的利妥昔單抗、貝伐珠單抗、阿達木單抗，復宏漢霖的曲妥珠單抗、阿達木單抗。
結 語
國家藥監局首次批准的國產1類創新藥數量從2018開始持續攀升，預計2020年將會達到13個左右，再創新高。然而，需要注意的是，藥監局頻繁使用了特殊審評審批程序，包括優先審評審批和附條件批准。附條件批准縮短了創新藥的研發進程，將更多創新藥更快地推向市場。此外，國產創新藥幾乎都是基於已知靶點開發me-too或me-better藥物，上市後通常會面臨同類產品的競爭。但是，應當看到，快速上市的國產仿創新藥在通過醫保談判降價後，將給患者帶來更多的選擇。