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研究背景
大約30%-70%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受手術治療後仍會發生復發並導致死亡。輔助放療在I期和II期患者中並沒有長期的生存獲益[1]，也不是推薦的治療方案。既往一項大型META分析[2]提示：輔助含鉑（順鉑）化療能延長5%的5年總生存（OS）率，HR=0.87，P=0.08，沒有顯著的統計學差異。十年的不懈努力，終於在多項大型III期隨機對照研究中證實[3-5]，相比沒有輔助治療，輔助化療能顯著延長患者的OS。雖然這些III期臨床研究的結果並不都是陽性結果，還是有一些研究失敗了[6,7]，但之後的多項META分析均支持輔助化療有顯著的生存獲益[8,9]。
本研究也是一項大型的META分析，稱為LACE研究[10]（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation），納入了多項含順鉑輔助化療的臨床研究，旨在觀察哪個輔助化療方案或哪個亞組人群更能從輔助治療中獲益。
研究設計
納入排除標準：納入術後含順鉑輔助化療對比沒有輔助化療、含順鉑輔助化療序貫輔助放療對比單純術後輔助放療的隨機對照臨床研究，且這些研究至少納入300名以上的患者以及都是在1995年NSCLC META分析之後開展的。排除評估術後非含順鉑輔助化療或使用同步放化療的研究。主要研究終點是OS，次要研究終點是無病生存（DFS）、肺癌/非肺癌相關的死亡和安全性等。
研究結果
共納入5個研究，4584例患者。這5個研究分別是ALPI研究、ANITA研究、BLT研究、IALT研究和JBR10研究。
本研究排除了Big Lung Trail研究中74例不完全切除或既往接受過新輔助患者的患者。中位隨訪5.2年（4.7-5.9）。患者基線特徵如下：
1. OS和DFS均有顯著獲益，5年OS率絕對值可顯著提高5.4%
輔助化療相比沒有輔助化療，有顯著的OS獲益，HR=0.89（95%CI 0.82-0.96, P=0.005），輔助化療可顯著降低11%的死亡風險，3年和5年生存率絕對值可顯著提高3.9%和5.4%。DFS也有顯著的獲益，HR=0.84（95%CI 0.78-00.91, P＜0.001），3年和5年DFS率絕對值可顯著提高5.8%和5.8%。
2. 輔助患者的依從性尚可，但3-4級AE發生率高達66%
在輔助化療組中，9%的患者沒有接受化療，主要原因包括患者拒絕，佔比43%，但還有59%的患者接受了至少240mg/m2的順鉑。14%的患者只接受了1個周期的化療、10%的患者接受了2個周期，這些沒有按照計劃接受完整的3-4個周期化療的主要原因是患者拒絕、毒性、早期死亡和疾病進展。手術和術後輔助化療開始的中位間隔時間是39天。
本研究只觀察3級及以上的不良事件（AE）。由於IALT研究並沒有收集3級AE，所以我們只分析了剩下4個研究1190例接受輔助化療的患者的安全性，其中3-4級AE發生率為66%；在所有5個研究中，4級AE的發生率為32%。
3. 順鉑聯合長春瑞濱或成標準輔助化療方案
順鉑聯合長春瑞濱，相比順鉑聯合其他一種化療或聯合其他兩種化療方案，OS有獲益趨勢（P=0.11），DFS亦有獲益趨勢（P=0.07），且事後分析提示順鉑聯合長春瑞濱的方案與其他兩個方案的OS和DFS獲益是有統計學差異的。
研究討論
①順鉑聯合長春瑞濱或是最優輔助化療方案
首先，LACE研究的結果是在預料之類的，所以本研究的重點並不是確認輔助化療是否有OS或DFS獲益，而是希望通過探索性分析，找到最適合的患者特徵和最適合的化療方案。研究提示：與其他含順鉑雙藥或三藥化療方案相比，順鉑聯合長春瑞濱的方案的獲益相對最大，但值得注意的是，該方案中順鉑的劑量也相對較高。
②輔助化療後序貫輔助放療的意義似乎不顯著
本研究還發現，輔助化療後是否序貫輔助放療的意義不大。雖然在I期和II期患者中，術後輔助放療並不是推薦的方案，可能還會帶來不利的生存獲益，但既往一項研究的非預設分析提示，在III期N2的患者中，輔助化療後序貫輔助化療有生存獲益，因此，III期患者輔助放療的地位還存在爭議。
③IB期患者輔助化療有獲益趨勢，但尚不顯著
IB期患者的OS有獲益趨勢，但獲益不顯著，HR=0.92（95%CI 0.78-1.10），與另一項CLGB 9633研究的數據相似，HR=0.80（95%CI 0.57-1.13），LACE的95%置信區間完全落在9633研究的置信區間內，這也很好理解，畢竟LACE研究的樣本量更大，置信區間範圍肯定更窄。
研究結論
LACE研究明確了輔助含順鉑化療方案在完全切除NSCLC患者中的療效和安全性，支持其在臨床實踐中使用。值得注意的是：除了在IA期和PS評分為2分的患者中，輔助含順鉑化療的獲益在幾個經典臨床分層中並沒有顯著差異。
翻譯校閱專家
王群教授
主任醫師、博士生導師，復旦大學附屬中山醫院胸外科主任。中華醫學會胸心血管外科分會委員及胸腔鏡學組副組長、上海市醫學會胸外科專科分會副主任委員、中華醫學會胸心血管外科分會胸腔鏡學組副組長、中國醫師協會胸外科分會常委及上海市副會長、英國皇家外科學院Fellow（FRCS，Fellow of Royal College of Surgeions）、中國抗癌協會食管癌專業委員會常委及肺癌專業委員會常委。
參考資料：
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9.Sedrakyan A, van Der Meulen J, O』Byrne K, et al: Postoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 128:414-419, 2004；
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