楊帆教授、梁乃新教授、嶽東升教授：ADAURA研究有望開啟TKI輔助治療新模式？

CACA專家帶你探究ADAURA研究背後的思考。

為深入闡述歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會重磅研究成果的學術精髓，醫學界特開展ESMO-【觀點爭鋒】欄目。《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）與ESMO同期發表ADAURA最新研究進展，廣受領域大咖關注。本次特邀北京大學人民醫院的楊帆教授、北京協和醫院的梁乃新教授、天津醫科大學腫瘤醫院的嶽東升教授針對EGFR-TKI在肺癌輔助治療中的最新進展與應用前景展開直播討論。

Q1：目前NSCLC術後輔助治療手段有哪些，選擇不同的治療方案有哪些考慮因素？

楊帆教授：輔助治療手段包括化療、放療、靶向，免疫治療目前尚缺乏數據，因此未被列入討論。輔助化療是目前唯一被證明能延長完全切除術後NSCLC患者總生存（OS）的治療手段，但5年生存率僅提高5%左右。對於完全切除術後存在淋巴結轉移的患者都應該接受輔助化療已達成共識，而對於沒有淋巴結轉移的患者輔助化療的地位還存在爭議，不同指南有不同的建議。

對於不完全切除NSCLC患者，輔助放療是標準治療；對於完全切除術後的NSCLC患者，輔助放療對OS獲益的貢獻目前尚未被證實；對於淋巴結陽性患者，術後輔助放療可以降低局部復發。

由中國研究者主導的ADJUVANT研究和EVAN研究可謂靶向輔助治療的開篇之作。ADAURA研究是首個三代TKI用於NSCLC術後輔助治療的全球多中心隨機對照研究，近期ADAURA最新研究成果同期發表於ESMO和NEJM，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS）（未達到 vs 19.6個月，HR=0.17，P＜0.001），降低了83%的疾病復發或死亡風險，達到了主要研究終點，可以說是靶向輔助治療領域比較轟動的事件。

Q2：EGFR-TKI作為NSCLC輔助治療的獲益人群有哪些？相比輔助化療具有哪些優勢？

楊帆教授：靶向輔助治療的獲益人群必須攜帶敏感基因突變，但並非所有攜帶敏感基因突變的人群都應該接受靶向輔助治療。

基於ADJUVANT研究和EVAN研究結果，《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肺癌診療指南（2018版）》推薦所有的IIIA (N2) 期患者均可以接受靶向輔助治療。而ADAURA研究中主要終點為研究者評估II-IIIA期患者的DFS，次要終點則包括IB-IIIA期患者的DFS獲益情況，因此，基於此研究成果指南又會推薦哪種分期的患者接受靶向輔助治療是未來值得關注的問題。

TKI輔助治療相比輔助化療的優勢在於毒副作用更小，患者的耐受性良好，今年ESMO會議上ADJUVANT研究報告了TKI輔助治療能提高患者生活質量的相關數據，同時我們期待ADAURA研究後續結果，以評估TKI輔助治療是否能增加治癒。

Q3：基於ADJUVANT研究和EVAN研究成果是否足以奠定靶向藥物用於NSCLC輔助治療的地位？

嶽東升教授：這兩項研究都是由中國研究者發起的，與既往國外研究相比最主要的區別是屬於去化療的輔助治療模式，是否能奠定靶向藥物用於NSCLC輔助治療地位是在爭議中不斷前行的說法。CSCO指南和《原發性肺癌診療規範（2018年版）》都推薦IIIA (N2) 期患者接受靶向輔助治療，但推薦級別有待進一步提升。

從今年ASCO到ESMO中一系列研究成果的公布，讓我們對TKI輔助治療有了新的認識，但是目前研究尚未觀察到OS獲益，所以靶向不能完全挑戰或者替代傳統輔助化療的地位。因此這兩項研究可以說是開創了TKI輔助治療的時代，但在奠定術後輔助治療地位方面，證據級別不夠充分。

Q4：如何看待靶向輔助治療周期與患者生存獲益的關係？延長輔助用藥時間能否成為未來治療的趨勢？

梁乃新教授：肺癌術後輔助治療過程中，有兩個復發轉移的高峰期，一個是12個月，一個是24個月，為了覆蓋這兩個高峰期，靶向藥物至少要使用兩年。

ADAURA研究中奧希替尼的使用時間長達3年，增加了藥物覆蓋的時間窗，患者的DFS獲益明顯。分析患者DFS獲益的原因可能還包括三代TKI具有高效低毒的特點，且研究中沒有去化療。

儘管目前的數據無法區分哪種因素起的作用最大，但是從抗腫瘤細胞增殖周期的原理來講，不同於化療的細胞毒性作用，靶向治療將腫瘤細胞抑制在G0期，當停止治療後，這些細胞又會死灰復燃。

因此，適當延長靶向治療是合理的選擇，3年甚至更長的靶向輔助治療時間是未來研究的趨勢。

Q5：ADAURA研究的CNS復發部位分析結果以LBA形式在2020 ESMO年會公布，中樞神經系統（CNS）轉移NSCLC患者中，奧希替尼輔助治療的應用前景如何？

梁乃新教授：這個問題包括兩層含義，首先EGFR突變患者術後腦轉移發生率是高還是低，若發生率高，奧希替尼的療效如何；其次奧希替尼能否預防腦轉移。既往研究表明EGFR突變患者術後有相當比例會出現腦轉移，預後較差，因此能通過血腦屏障的藥物，對於術後腦轉移患者是首選治療方案，但實際治療過程中也需要考慮患者的經濟因素、人文因素等進行綜合評判。

儘管目前還沒有研究得出奧希替尼能預防腦轉移的這種結論，但基於ADAURA研究的探索，我們期待未來能解答CNS轉移患者進展部位在哪裡？進展方式是什麼？進展部位中基因突變的形式是什麼？為什麼奧希替尼治療不起效了？當這些問題有了回答之後，我們的認識會更深刻，最終結論值得期待。

Q6：《非小細胞肺癌術後輔助治療中國胸外科專家共識（2018版）》推薦EGFR-TKI可用於IIIa期EGFR基因敏感突變患者（1B），ADAURA研究的成功是否有望改寫指南？

嶽東升教授：該共識中1A級推薦是指基於高水平證據，專家組統一共識，強烈推薦；1B級推薦是指基於高水平證據，專家組小有爭議，積極推薦。

對於IIb期-IIIa期患者推薦常規輔助化療，推薦級別1A級，主要基於幾項薈萃分析研究。

而共識指出EGFR-TKI可用於IIIA期EGFR基因敏感突變患者，推薦級別1B級，主要是基於分別發表在Lancet Oncology和Lancet Respiratoy Medcine上的ADJUVANT研究和EVAN研究成果。

今年ADAURA研究公布了II–IIIA期患者的DFS獲益數據，並發表在NEJM。若加上此研究成果的支持，則證據水平更充分，TKI輔助治療IIIA期患者的推薦級別提升至1A級具有可能性。

Q7：EGFR-TKI對胸外科肺癌治療實踐的影響有哪些？如何看待輔助化療聯合或序貫 EGFR-TKI治療模式的前景？

梁乃新教授：TKI在術後輔助治療過程中是否單藥就能起作用，ADJUVANT研究和EVAN研究給了我們去化療化的憧憬基礎，但還需要進一步驗證。ADAURA研究在設計中沒有捨棄輔助化療，而是在輔助化療基礎上序貫TKI。因此，未來可能會有ADAURA 2或者ADAURA plus研究問世，在去化療化的輔助治療模式上與ADJUVANT研究和EVAN研究做對比，以評判單獨的三代TKI輔助治療的效果。

三代TKI具有高效低毒的特點，胸外科醫生對它的期望不局限於術後輔助治療，為了給更多患者創造手術機會，未來不管是單藥，還是與化療聯合，或者是與抗血管生成藥物聯合的新輔助治療模式同樣值得期待。

此外，我們看到在ADAURA研究以及FLAURA研究中，都存在某些患者自始至終療效特別好，某些患者很快出現耐藥而需要交叉入組的情況，這就引發如何篩選獲益人群的思考，能將更能獲益於一代TKI、三代TKI、交叉使用或者聯合治療的患者區分出來，未來期待實現這種精準治療模式。

嶽東升教授：目前晚期NSCLC的治療理念都在強調去化療化，ADJUVANT研究和EVAN研究就是將去化療化治療理念應用於術後輔助的最好例證。ADAURA研究將化療序貫TKI作為輔助治療模式，獲益顯著，可以看作是兩種治療方案的協同作用。

這些研究對TKI術後輔助治療的意義重大，但究竟哪種治療模式更有應用前景，有待進一步論證。正如晚期NSCLC面臨三代TKI誰更適合用做一線的難題，每一代藥物不能絕對替代其他藥物，但我們可以尋求治療方案的優化，期待ADAURA研究的OS獲益結果，為TKI術後輔助治療的探索增加新的證據。

楊帆教授：腫瘤醫學特別注重循證醫學證據，未來的前景取決於高證據級別的臨床研究。只有證明新的治療模式超越了現有的標準治療，這種新模式才有應用前景。未來期待開展更多將晚期NSCLC中有效的治療手段和治療理念應用於圍手術期的臨床研究，為圍手術期患者帶來更多生存獲益。

Q8：ADAURA研究的成功可能意味著全球將開啟EGFR-TKI輔助治療的全新時代，請您談談未來我們的探索方向有哪些？

嶽東升教授：TKI術後輔助耐藥機制不同於晚期一線治療的耐藥機制，主要原因在於是否處於帶瘤狀態。對於晚期患者，一代TKI治療耐藥後就會換用三代或其他藥物治療，而EVAN研究顯示，患者使用二代TKI兩年出現進展後，再使用一代TKI，患者仍能獲益，當然這還需要包括ADAURA在內的更多研究做進一步的探索來明確。

一代TKI與三代TKI的復發模式有區別，包括復發時間、復發部位等，未來也需要進一步研究探索。

目前關於TKI輔助治療的研究尚未得出OS獲益的結果，我們期待後續研究中DFS能轉化成OS獲益，以期TKI輔助治療模式能獲得所有肺癌相關腫瘤科醫生的認可。

楊帆教授：現有TKI輔助治療模式有兩種：一種是替代化療，以ADJUVANT研究和EVAN研究為代表；一種是化療序貫TKI，以ADAURA研究為代表。

對於前一種模式，需要探索生物標記物以明確哪種患者更能從TKI輔助治療中獲益，相比輔助化療僅能提高可切除NSCLC患者5%的5年OS率帶來突破性的進展。ADAURA研究關注的是患者的OS獲益，所以化療序貫TKI模式是否更具可行性期待未來該研究的OS獲益結果。

梁乃新教授：未來研究要將真正獲益的人群篩選出來，因此，精準醫學的各種檢測技術顯得尤為重要，以精準醫學為導向的治療模式能更大程度的造福患者。

專家簡介

楊帆教授

北京大學人民醫院胸外科副主任 主任醫師 副教授

美國胸心血管外科學會AATS 會員

中國臨床腫瘤學會非小細胞專業委員會 常委

中國抗癌協會 肺癌專業委員會 委員

中國醫學教育協會肺部腫瘤專委會 委員

中國研究型醫院學會胸外科分會 青委主委

中國研究型醫院學會腫瘤MDT專委會 青委副主委

北京市醫學獎勵基金會肺癌青委會 副主委

北京腫瘤學會肺癌專業委員會 常委

北京市抗癌協會肺癌專業委員會 委員

Lung Cancer編委

PlosONE編委

梁乃新教授

北京協和醫院胸外科 副主任醫師 副教授 碩士生導師

中國醫師協會 胸外科分會青年委員會委員

中華醫學會胸心血管外科分會青年委員

北京醫學會胸外科學分會青年委員會副主任委員

中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會CTC技術專家委員會常委

中國醫療保健國際交流促進會胸外科分會轉化醫學學組副組長

北京腫瘤學會肺癌委員會委員

北京醫學會轉化醫學委員為委員

北京醫學會檢驗學會循環腫瘤細胞分會委員

北京醫學獎勵基金會肺癌學組副秘書長外科分會副組長

北京抗癌協會食管癌專業委員會委員

北京腫瘤學會肺癌專業委員會委員

北京健康促進會副會長

嶽東升教授

天津醫科大學腫瘤醫院 肺部腫瘤科 科副主任 副教授 碩士生導師

中國抗癌協會肺癌專業委員會青委會副主任委員

天津市抗癌協會肺癌專業委員會青委會主任委員

中華醫學會腫瘤學分會肺癌專委會委員

中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專委會委員

中國臨床腫瘤學會青委會委員

國際肺癌研究協會會員

中國抗癌協會整合腫瘤學分會青委

中國抗癌協會中西醫整合腫瘤專委會青委

中華醫學會天津市分會胸外科青委

天津市醫師協會胸外科醫師分會委員

北京醫學獎勵基金會肺癌青委會天津胸外科協作組組長